Tratamentul cu selpercatinib pentru cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici (NSCLC)
Rezumat: Selpercatinib este un inhibitor RET țintit utilizat pentru tratarea cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu fuziune RET pozitivă. Prin blocarea proteinei de fuziune RET anormale care stimulează creșterea tumorii, selpercatinib poate dubla eficient supraviețuirea fără progresia bolii în comparație cu chimioterapia standard, ducând la rezultate semnificativ îmbunătățite pentru pacienții cu acest subtip rar de cancer pulmonar.
1. Ce este și cum acționează selpercatinib?
2. Ce beneficii are selpercatinib?
a. Mulți pacienți au rămas în remisie ani de zile după ce au primit selpercatinib
b. Selpercatinib împiedică metastazele cerebrale
3. Ce efecte secundare are selpercatinib?
a. Efecte secundare frecvente
b. Evenimente adverse grave
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) este cea mai frecventă formă de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 85% din cazuri. În cadrul NSCLC, un mic subset de tumori este determinat de anomalii ale unei gene numite RET (Rearranged during Transfection - Rearanjată în timpul transfecției). Fuziunile genelor RET - în care o parte a genei RET se unește anormal cu o altă genă - apar în aproximativ 1-2% dintre cazurile de NSCLC. Deși acest procent este scăzut, numărul de pacienți este semnificativ, având în vedere prevalența cancerului pulmonar.
Este important de menționat că tipurile de cancer pulmonar cu fuziune RET tind să apară la pacienți mai tineri, nefumători, și au adesea caracteristici distinctive, cum ar fi o predispoziție mai mare la răspândirea timpurie la ganglionii limfatici și creier.
Din punct de vedere istoric, tratarea acestui subset a fost o provocare. Chimioterapia convențională a avut un succes limitat și chiar și imunoterapiile mai noi (cum ar fi inhibitorii punctului de control PD-1/L1) au demonstrat beneficii suboptimale în cazul tumorilor determinate de RET (adesea pentru că aceste tipuri de cancer au o încărcătură mutațională scăzută).
1. Ce este și cum acționează selpercatinib?
Selpercatinib este un inhibitor de tirozin kinază (TKI) cu moleculă mică care vizează selectiv RET. La nivel molecular, se leagă de situsul de legare a ATP-ului din domeniul kinazei RET, acționând ca un inhibitor competitiv pentru ATP pentru a dezactiva activitatea enzimatică a RET. Acest lucru împiedică RET să activeze căile sale de semnalizare din aval (cum ar fi căile MAPK și PI3K) care în mod normal determină creșterea și supraviețuirea celulelor. Prin „tăierea firului” semnalului de creștere RET, selpercatinib determină celulele canceroase conduse de RET să oprească proliferarea și, în multe cazuri, să sufere moartea celulară.
Un avantaj al selpercatinibului este selectivitatea sa ridicată pentru RET. Spre deosebire de medicamentele multikinazice mai vechi, selpercatinib a fost modificat chimic pentru a evita în mare măsură alte kinaze și pentru a se concentra pe anomaliile RET.
Această precizie înseamnă că poate afecta puternic RET, menținând în același timp multe căi celulare normale, ceea ce se traduce în efecte anticancerigene puternice, cu mai puține efecte secundare neobișnuite.
Selpercatinib a fost conceput și cu capacitatea de a traversa bariera hematoencefalică, permițându-i să ajungă și să trateze tumorile care s-au răspândit la creier. Acest lucru este deosebit de important deoarece cancerele pulmonare cu fuziune RET metastazează adesea la creier, iar multe medicamente au dificultăți în a pătrunde în țesutul cerebral.
2. Ce beneficii are selpercatinib?
a. Mulți pacienți au rămas în remisie ani de zile după ce au primit selpercatinib
Selpercatinib a demonstrat o eficacitate remarcabilă în NSCLC cu fuziune RET pozitivă, cu rate de răspuns ridicate și control prelungit al bolii. În studiul LIBRETTO-001, care a inclus atât pacienți tratați anterior, cât și pacienți netratați anterior, rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 62% în grupul pretratat cu platină și de 83% în grupul de primă linie (ceea ce înseamnă că 62%/83% dintre pacienți au prezentat o contracție semnificativă a tumorii).
Aceste răspunsuri au fost nu numai frecvente, ci și durabile: durata mediană a răspunsului a fost de aproximativ 32 de luni pentru pacienții pretratați și de 20 de luni pentru cei care nu au avut terapie anterioară.
Cu alte cuvinte, mulți pacienți au rămas în remisie ani de zile. Acest nivel de activitate reprezintă o îmbunătățire dramatică față de ceea ce s-a observat în mod tradițional cu chimioterapia în cancerele cu rearanjare RET și chiar superior față de ceea ce observăm cu multe alte terapii țintite în cancerul pulmonar.
Până la momentul analizei finale LIBRETTO-001, pacienții au fost urmăriți suficient de mult timp pentru a evalua progresia și rezultatele privind supraviețuirea. Supraviețuirea mediană fără progresia bolii (PFS) a atins 26,2 luni (peste 2 ani) în cohorta tratată anterior și 22,0 luni la pacienții netratați anterior.
Aceste durate PFS indică faptul că selpercatinib poate ține cancerul la distanță pentru o perioadă foarte substanțială la majoritatea pacienților. Impresionant, supraviețuirea mediană generală (OS) pentru pacienții pretratați a fost de aproximativ 47,6 luni (aproape 4 ani) și nu a fost încă atinsă pentru grupul netratat anterior la momentul analizei. La trei ani de la începerea terapiei, aproximativ 57% dintre pacienții pretratați și 66% dintre pacienții netratați anterior erau încă în viață - rezultate care ar fi fost aproape de neconceput în era pre-selpercatinib pentru cancerul pulmonar determinat de terapie endocrină. Aceste date subliniază modul în care medicina de precizie eficientă a modificat prognosticul pentru acest subset de cancer pulmonar.
b. Selpercatinib împiedică metastazele cerebrale
Unul dintre cele mai semnificative aspecte clinic ale eficacității selpercatinibului este activitatea sa împotriva metastazelor cerebrale. Cancerele pulmonare RET-pozitive metastazează adesea la creier, iar tratarea metastazelor cerebrale poate fi dificilă, deoarece multe medicamente nu pătrund bine în creier.
Selpercatinib, prin design, traversează sistemul nervos central. În LIBRETTO-001, dintre cei 26 de pacienți care au avut metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial, rata de răspuns obiectiv la nivelul SNC a fost de 85% - ceea ce înseamnă că marea majoritate a prezentat o contracție tumorală la nivelul creierului.
În plus, supraviețuirea medie fără progresie (PFS) la nivelul SNC în acea cohortă a fost de aproximativ 11 luni, indicând faptul că leziunile cerebrale au fost ținute sub control timp de aproximativ un an în timpul terapiei.
LIBRETTO-431 a adăugat o perspectivă controlată acestor descoperiri. În studiul de fază III, 29 de pacienți au avut metastaze cerebrale măsurabile; 82% dintre cei tratați cu selpercatinib au văzut cum tumorile cerebrale s-au contractat, comparativ cu 58% în brațul cu chimioterapie.
Poate și mai important, se pare că selpercatinib a prevenit formarea de noi metastaze cerebrale. Printre pacienții care nu aveau metastaze cerebrale la început, doar ~1% dintre cei tratați cu selpercatinib au dezvoltat metastaze cerebrale în decurs de un an, comparativ cu ~15% dintre cei tratați cu chimioterapie. Această reducere a incidenței cumulative a metastazelor cerebrale (un raport de risc de 0,17 pentru răspândirea la nivelul SNC) evidențiază capacitatea selpercatinibului de a controla bolile microscopice din creier.
3. Ce efecte secundare are selpercatinib?
O considerație cheie în orice terapie împotriva cancerului este profilul său de siguranță. Profilul efectelor secundare ale selpercatinibului este în general favorabil, în special în comparație cu inhibitorii multikinazici mai vechi, datorită mecanismului său selectiv. Deoarece vizează în mod specific RET, provoacă mai puține toxicități „în afara țintei” decât anumite medicamente precum cabozantinib sau vandetanib, care afectează mai multe kinaze. Acestea fiind spuse, selpercatinib nu este lipsit de efecte secundare, iar monitorizarea este necesară pentru a le gestiona.
a. Efecte secundare frecvente
În studiile clinice, cele mai frecvent observate efecte secundare ale selpercatinibului au fost gestionabile și de severitate ușoară până la moderată. Trioul hipertensiune arterială (tensiune arterială crescută), gură uscată și diaree a fost raportat în mod constant ca fiind principalele efecte adverse frecvente. De exemplu, mulți pacienți prezintă o creștere a tensiunii arteriale în timpul terapiei, care de obicei poate fi controlată cu medicamente standard pentru tensiunea arterială. Gura uscată și diareea sunt de obicei de grad scăzut (nu sunt periculoase), dar pot afecta confortul și hidratarea, așa că se pot utiliza îngrijiri de susținere (cum ar fi hidratarea și înlocuitorii de salivă sau medicamentele antidiareice). Alte reacții adverse frecvente includ oboseala, constipația, edemul (umflarea gleznelor sau a membrelor) și erupțiile cutanate, deși acestea tind să apară la o proporție mai mică de pacienți și sunt în mare parte de gradul 1-2 (ușor) ca intensitate.
În special, atunci când se compară selpercatinib cu terapiile mai vechi, pacienții care primesc selpercatinib raportează o toleranță mult mai bună.
b. Evenimente adverse grave
Deși majoritatea reacțiilor adverse sunt de grad scăzut, selpercatinib poate provoca unele anomalii de laborator semnificative și evenimente grave ocazionale pe care medicii le urmăresc. Cele mai importante includ:
Creșteri ale enzimelor hepatice: Selpercatinib poate irita ficatul, ducând la creșteri ale ALT și AST (enzime măsurate prin analize de sânge). În studiul clinic de fază I/II, aproximativ 45-50% dintre pacienți au prezentat o oarecare creștere a acestor enzime, deși creșteri de gradul 3 sau mai mare au apărut la aproximativ 10-15%.
În practică, testele hepatice sunt monitorizate frecvent (inițial la fiecare 2 săptămâni). Dacă enzimele cresc prea mult, întreruperea administrării medicamentului sau reducerea dozei permite de obicei recuperarea. Leziunile hepatice permanente sunt rare, iar majoritatea cazurilor sunt modificări de laborator asimptomatice.
Hipertensiune arterială: După cum am menționat, hipertensiunea arterială este frecventă, iar aproximativ 14-20% dintre pacienți pot dezvolta hipertensiune arterială de gradul ≥3 în timpul tratamentului cu selpercatinib. Pacienții trebuie să aibă tensiunea arterială bine controlată înainte de începerea tratamentului și să fie monitorizați regulat în timpul tratamentului. În majoritatea cazurilor, hipertensiunea arterială poate fi gestionată cu medicamente antihipertensive fără a fi nevoie să se întrerupă administrarea de selpercatinib.
Prelungirea intervalului QT: Selpercatinib poate afecta ciclul electric al inimii, ducând la un interval QT prelungit pe EKG la unii pacienți. Aproximativ 9% dintre pacienți au prezentat o prelungire a intervalului QT de gradul 3 într-un studiu clinic. Deși nu au fost raportate frecvent aritmii grave, se recomandă monitorizarea periodică a EKG-urilor și evitarea altor medicamente care prelungesc, de asemenea, intervalul QT. Dacă prelungirea intervalului QT este severă, se fac ajustări ale dozei.
Câțiva pacienți au prezentat reacții alergice (hipersensibilitate) și au fost raportate cazuri rare de boală pulmonară interstițială cu inhibitori de tirozin kinazolic (ITK) similari (deși niciunul proeminent cu selpercatinib în studiile clinice). Anomalii minore de laborator, cum ar fi hiponatremia (sodiu scăzut) și limfopenia, au fost observate la un procent mic de pacienți, dar acestea nu s-au manifestat de obicei ca probleme clinice.
Q&A - Întrebări și răspunsuri
Întrebare: Ce este selpercatinib și cum funcționează în NSCLC cu fuziune RET pozitivă?
Răspuns: Selpercatinib este o terapie țintită cunoscută ca inhibitor selectiv RET, care atacă specific cancerele cu modificări ale genei RET. În NSCLC cu fuziune RET pozitivă, selpercatinib se leagă de și blochează proteina RET anormală produsă de fuziunea genei, împiedicând astfel multiplicarea celulelor canceroase. Prin țintirea acestui factor genetic al tumorii, selpercatinib oprește semnalele care stimulează creșterea tumorii, încetinind sau oprind efectiv progresia cancerului la pacienții afectați.
Întrebare: Cât de eficient este selpercatinib în tratarea cancerului pulmonar cu fuziune RET pozitivă?
Răspuns: Studiile clinice au demonstrat o eficacitate ridicată a selpercatinib în cancerul pulmonar cu fuziune RET pozitivă. De exemplu, un studiu de fază III (LIBRETTO-431) a raportat că selpercatinib a dublat supraviețuirea mediană fără progresia bolii pentru pacienți (aproximativ 24,8 luni cu selpercatinib față de 11,2 luni cu chimioterapie). Ratele de răspuns tumoral au fost, de asemenea, mai mari - aproximativ 84% dintre pacienți au prezentat o contracție semnificativă a tumorii în timpul tratamentului cu selpercatinib, comparativ cu 65% în timpul tratamentului standard. Aceste rezultate evidențiază eficacitatea superioară a selpercatinibului, stabilindu-l ca un tratament țintit pentru cancerul pulmonar, extrem de eficient, pentru pacienții cu tumori determinate de RET.
Întrebare: Ce este NSCLC cu fuziune RET pozitivă?
Răspuns: NSCLC cu fuziune RET pozitivă este un subset de cancer pulmonar fără celule mici definit printr-o modificare genetică specifică care implică gena RET. În aceste tumori, o parte a genei RET se fuzionează aberant cu o altă genă, ducând la o proteină de fuziune RET anormală care stimulează creșterea celulelor canceroase. Fuziunile RET sunt relativ rare - apar doar în aproximativ 1-2% din cazurile de NSCLC - dar este foarte important să fie identificate. Cancerele cu fuziuni RET pot fi tratate cu terapii țintite, cum ar fi selpercatinib, care contracarează în mod specific creșterea tumorii determinată de RET. Acest lucru face ca testarea genetică pentru fuziunile RET la momentul diagnosticării să fie crucială, astfel încât pacienții cu această modificare să primească tratamentul țintit adecvat pentru cancerul pulmonar.
Întrebare: Este selpercatinib un tratament de primă linie pentru cancerul pulmonar cu fuziune RET pozitivă?
Răspuns: Da. Selpercatinib a devenit un tratament de primă linie preferat pentru NSCLC avansat cu fuziune RET pozitivă. Dovezile clinice recente au arătat că inițierea tratamentului cu selpercatinib dă rezultate mai bune decât chimioterapia tradițională în acest subtip genetic de cancer pulmonar. De fapt, studiul LIBRETTO-431 a demonstrat o supraviețuire fără progresia bolii semnificativ mai lungă cu selpercatinib, iar experții îl recomandă acum ca terapie inițială standard pentru pacienții ale căror tumori au fuziuni RET. Selpercatinib este aprobat de FDA ca terapie țintită pentru NSCLC cu fuziuni genetice RET, iar utilizarea sa inițială (ca prim tratament administrat) poate maximiza beneficiile sale prin atacarea principalului factor determinant al cancerului de la început.
Întrebare: Care sunt efectele secundare frecvente ale selpercatinibului?
Răspuns: Selpercatinib este în general bine tolerat, în special în comparație cu inhibitorii multi-kinazici mai vechi, datorită direcționării sale extrem de selective asupra RET. Cu toate acestea, la fel ca majoritatea medicamentelor împotriva cancerului, poate provoca efecte secundare. Reacțiile adverse frecvente ale selpercatinibului includ hipertensiune arterială, uscăciunea gurii, diareea și oboseala. Unii pacienți pot prezenta, de asemenea, valori crescute ale enzimelor hepatice (indicând iritații hepatice) sau modificări ale ritmului cardiac, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Medicii monitorizează în mod curent tensiunea arterială, funcția hepatică și ritmul cardiac al pacienților în timpul tratamentului pentru a depista din timp orice probleme. În majoritatea cazurilor, efectele secundare pot fi gestionate prin tratament de susținere sau prin ajustarea dozei de selpercatinib, permițând pacienților să continue să beneficieze de această terapie.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
National Cancer Institute - Selpercatinib Slows Progression of RET-Positive Lung, Medullary Thyroid Cancers
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/selpercatinib-ret-lung-medullary-thyroid
Studiul „Precision oncology with selective RET inhibitor selpercatinib in RET-rearranged cancers”, Ther Adv Med Oncol. 2023 Jun 21; autori: Mohamed A Gouda, Vivek Subbiah
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10288430/
Studiul „LIBRETTO-431: Confirming the Superiority of Selpercatinib to Chemotherapy and the Lack of Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced RET Fusion-Positive (RET+) NSCLC, Another Unique Never-Smoker Predominant Molecular Subtype of NSCLC”, Lung Cancer (Auckl). 2024 May 23, autori: Alexandria T M Lee, Sai-Hong Ignatius Ou
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11130712/
Te-ar mai putea interesa și...
