Terapii țintite pentru cancerul pulmonar non-microcelular cu mutații RET - pralsetinib
Terapii țintite pentru cancerul pulmonar non-microcelular cu mutații RET - pralsetinib
Terapii țintite pentru cancerul pulmonar non-microcelular cu mutații RET - pralsetinib
1. Mecanismul de acțiune al pralsetinibului
2. Ce beneficii are pralsetinibul?
a. Pralsetinibul duce la o contracție semnificativă a tumorii
b. Pralsetinibul crește durata de viață
c. Pralsetinibul a diminuat riscul de metastaze cerebrale
3. Ce efecte secundare are pralsetinibul?
4. Eligibilitatea pacienților pentru pralsetinib și testarea pentru mutații RET
a. Cine poate beneficia de pralsetinib?
b. Cum se efectuează testarea RET?
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) reprezintă majoritatea cancerelor pulmonare - aproximativ 80-85% dintre toate cazurile. Cancerul pulmonar în sine rămâne principala cauză de deces legată de cancer la nivel mondial, NSCLC fiind principalul factor contribuitor din cauza prevalenței sale mai mari. În ultimul deceniu, cercetătorii au descoperit că multe tumori NSCLC sunt determinate de modificări genetice specifice (numite „factori oncogeni”). De fapt, mai mult de jumătate din adenocarcinoamele pulmonare (cel mai frecvent subtip de NSCLC) au un factor molecular identificabil care poate fi vizat cu tratamente specializate. Aceste descoperiri au deschis ușa către medicina de precizie în cancerul pulmonar, unde tratamentele pot fi adaptate la profilul genetic al tumorii unui pacient.
Un astfel de factor genetic implică modificări ale genei RET. RET (care înseamnă „rearanjat în timpul transfecției”) se poate activa anormal în celulele canceroase, cel mai adesea din cauza unei fuziuni genetice.
Într-o fuziune RET, o parte din gena RET se unește anormal cu o parte a unei alte gene, creând o proteină hibridă care trimite semnale constante de creștere către celule. Deși fuziunile RET sunt relativ rare în NSCLC (întâlnite în aproximativ 1-2% dintre cazuri), acestea tind să apară la anumite grupuri de pacienți. Cancerele pulmonare determinate de RET sunt de obicei adenocarcinoame și apar adesea la pacienți mai tineri, nefumători. Acest subset distinct de cancer pulmonar poate fi foarte agresiv - de exemplu, aproximativ 20% dintre pacienții cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă au metastaze cerebrale până la momentul diagnosticării și aproape jumătate pot dezvolta metastaze cerebrale pe parcursul vieții.
Din punct de vedere istoric, pacienții cu NSCLC avansat aveau opțiuni limitate, cum ar fi chimioterapia, iar rezultatele au fost slabe. Rata de supraviețuire la cinci ani pentru NSCLC metastatic era de aproximativ doar ~15%. Pentru pacienții rari cu RET pozitiv, tratamentele standard (cum ar fi chimioterapia sau medicamentele mai vechi cu țintă multiplă) au oferit adesea doar beneficii modeste.
Din fericire, totul s-a schimbat odată cu apariția inhibitorilor selectivi RET. Două terapii țintite - selpercatinib și pralsetinib - au fost dezvoltate special pentru a bloca semnalele RET anormale care determină aceste tipuri de cancer. În septembrie 2020, pralsetinib a primit aprobarea FDA pentru NSCLC avansat cu fuziune RET pozitiv, la scurt timp după aprobarea selpercatinib în același an. Aceste medicamente au îmbunătățit rezultatele pentru pacienții cu mutații RET.
1. Mecanismul de acțiune al pralsetinibului
Pralsetinibul este un inhibitor al tirozin kinazei RET (TKI) extrem de selectiv, conceput pentru a bloca semnalele aberante de la proteinele de fuziune RET. Pentru a înțelege acțiunea pralsetinibului, este util să știm ce face RET în mod normal. Gena RET codifică o tirozin kinază receptor - o proteină de semnalizare care, atunci când este activată, declanșează căile de creștere și dezvoltare celulară.
În celulele sănătoase, RET joacă un rol în anumite procese de dezvoltare și necesită legarea prin liganzi specifici pentru a deveni activă. Dar în celulele canceroase cu o fuziune RET, kinaza RET devine constitutiv activă (întotdeauna „activată”) datorită partenerului de fuziune care îi determină expresia și dimerizarea. Acest lucru duce la activarea continuă a căilor din aval, cum ar fi RAS-MAPK, PI3K-AKT și JAK-STAT, care susține proliferarea și supraviețuirea necontrolată a celulelor.
Profilurile de laborator au arătat că pralsetinib inhibă puternic RET în diferitele sale forme anormale, inclusiv proteinele de fuziune comune (cum ar fi fuziunile KIF5B-RET și CCDC6-RET), precum și anumite mutații RET. De exemplu, pralsetinib poate inhiba RET cu mutații gatekeeper (V804L/M) și mutația RET M918T întâlnită în unele tipuri de cancer tiroidian. Această acoperire largă este importantă deoarece înseamnă că pralsetinib poate viza RET în diferite tipuri de cancer (plămân sau tiroidă) și își poate menține activitatea chiar dacă apar unele mutații de rezistență în RET.
O altă caracteristică avantajoasă este capacitatea pralsetinibului de a pătrunde în sistemul nervos central (SNC). Multe medicamente anticancerigene au dificultăți în a traversa bariera hematoencefalică, dar designul pralsetinibului îi permite să ajungă și să trateze metastazele cerebrale. În studiile clinice, pacienții cu cancer pulmonar RET-pozitiv și metastaze cerebrale au demonstrat o contracție a tumorii la nivelul creierului în urma tratamentului cu pralsetinib, ceea ce indică faptul că mecanismul medicamentului se extinde la controlul bolii în SNC. Acest lucru este vital, având în vedere riscul mai mare de afectare a creierului în cancerul pulmonar indus de RET.
2. Ce beneficii are pralsetinibul?
Pralsetinibul a demonstrat o eficacitate remarcabilă în studiile clinice efectuate la pacienții cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă. Studiul pivot a fost studiul ARROW, un studiu clinic global multi-cohortă care a evaluat pralsetinibul la persoanele cu cancere avansate determinate de RET. În cohortele NSCLC ale ARROW, pacienții au fost grupați în funcție de tratamentele anterioare - unii primiseră chimioterapie standard înainte (grupul tratat anterior), iar alții nu primiseră niciun tratament sistemic (grupul netratat anterior). Rezultatele au fost foarte încurajatoare:
a. Pralsetinibul duce la o contracție semnificativă a tumorii
La pacienții care fuseseră deja supuși chimioterapiei, pralsetinibul a obținut o rată de răspuns obiectiv (ORR) de aproximativ 61% (ceea ce înseamnă că 61% dintre acești pacienți au prezentat o contracție semnificativă a tumorii). De altfel, aproximativ 6% dintre acești pacienți tratați anterior intens au prezentat un răspuns complet, fără nicio tumoare detectabilă la scanări.
În grupul netratat anterior (pacienți care au primit pralsetinib ca primă terapie), rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost chiar mai mare - aproximativ 70% au răspuns, inclusiv aproximativ 11% cu răspunsuri complete. Acest lucru subliniază cât de eficientă poate fi terapia țintită atunci când este utilizată inițial la un pacient a cărui tumoră este determinată de RET.
b. Pralsetinibul crește durata de viață
O analiză intermediară prezentată la ASCO 2021 a arătat o durată mediană a răspunsului la pralsetinib de aproximativ 17 luni și o supraviețuire mediană fără progresie (PFS) de aproximativ 16,5 luni pentru pacienții RET-pozitivi. Cu alte cuvinte, mulți pacienți s-au bucurat de mult peste un an în care boala lor a fost controlată cu această pilulă înainte de orice semne de progresie.
c. Pralsetinibul a diminuat riscul de metastaze cerebrale
Este important de menționat că pralsetinibul a demonstrat activitate împotriva metastazelor cerebrale - într-un raport, 9 din 9 pacienți cu tumori cerebrale măsurabile au prezentat o scădere a metastazelor cerebrale, cu o rată de răspuns intracranian de 56% (și o treime au obținut o eliminare completă a leziunilor cerebrale). Acest tip de activitate a SNC este crucial pentru îmbunătățirea atât a duratei de viață, cât și a calității vieții pacienților, deoarece metastazele cerebrale netratate pot provoca simptome severe.
3. Ce efecte secundare are pralsetinibul?
La fel de important ca eficacitatea este profilul de siguranță al pralsetinibului. Ca terapie țintită, efectele secundare ale pralsetinibului sunt în general gestionabile și diferă de cele ale chimioterapiei.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pralsetinib (orice grad) includ oboseală, constipație și hipertensiune arterială. Oboseala și constipația sunt frecvent ușoare până la moderate și pot fi adesea gestionate cu măsuri de stil de viață sau medicamente.
De altfel, pot apărea anomalii de laborator, cum ar fi reducerea numărului de celule sangvine. În studii, cele mai frecvente anomalii de laborator de gradul 3 sau mai mare (grave) au fost neutropenia (neutrofile scăzute, observate la aproximativ 18% dintre pacienți), anemia (10%) și limfopenia. Aceste scăderi ale hemoleucogramei sunt de obicei reversibile și pot fi gestionate prin modificări ale dozei sau prin administrarea de factori de creștere, dacă este necesar.
Unii pacienți prezintă valori crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST) sau alte modificări biochimice. De exemplu, la un subset de pacienți s-au observat creșteri ușoare ale enzimelor hepatice și uscăciune a gurii. Funcția hepatică este de obicei monitorizată periodic în timpul terapiei.
Reacțiile adverse grave sunt mai puțin frecvente, dar pot apărea. Un procent mic de pacienți (~4-5%) din studii au dezvoltat pneumonită (inflamația plămânilor), care este o afecțiune potențial gravă ce necesită întreruperea promptă a administrării medicamentului și tratament (adesea cu steroizi). Orice tuse sau dificultate de respirație nouă în timpul terapiei este luată în serios din acest motiv. Au existat, de asemenea, raportări izolate ale altor evenimente mai puțin frecvente (datele de farmacovigilență FDA au identificat cazuri rare de probleme precum pneumotorax sau probleme cardiace), dar acestea sunt foarte rare.
În general, medicii au descris pralsetinibul ca un tratament „bine tolerat”. Mulți pacienți rămân pe medicament timp de mai multe luni, ceea ce indică faptul că efectele secundare sunt gestionabile pe termen lung.
Comparativ cu profilul chimioterapiei (cu greață severă, imunosupresie, căderea părului etc.), pralsetinibul oferă o abordare mai blândă pentru tratarea acestui subtip specific de cancer pulmonar.
4. Eligibilitatea pacienților pentru pralsetinib și testarea pentru mutații RET
a. Cine poate beneficia de pralsetinib?
Acest medicament este indicat pacienților cu NSCLC avansat care prezintă o fuziune a genei RET. Prin urmare, primul pas în determinarea eligibilității este testarea genetică a tumorii pentru a vedea dacă este prezentă o fuziune RET.
Practica oncologică modernă a făcut din testarea moleculară o parte standard a diagnosticării cancerului pulmonar, în special pentru NSCLC non-scuamos. Chiar și în anumite cazuri de carcinom pulmonar cu celule scuamoase (care rareori au fuziuni RET, dar pot la cei care nu au fumat niciodată), testarea poate fi luată în considerare.
b. Cum se efectuează testarea RET?
Metoda preferată este utilizarea unui panel de secvențiere multigenică de generație următoare (NGS), adesea prin intermediul unui test de secvențiere bazat pe ARN. Aceste paneluri complete pot detecta o gamă largă de mutații acționabile (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET etc.) dintr-o singură probă de țesut tumoral.
Testele bazate pe ARN sunt deosebit de eficiente în găsirea fuziunilor genetice precum RET, deoarece secvențiază ARN-ul mesager, care arată direct produsul genei fuzionate. Dacă nu este disponibilă o NGS completă, metodele alternative includ hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) sau testele RT-PCR direcționate către RET.
Din perspectiva pacientului, dacă sunteți diagnosticat cu NSCLC avansat, trebuie să vă asigurați că testarea completă a biomarkerilor este efectuată din timp pe proba tumorală. Această testare este crucială deoarece poate descoperi mutații tratabile, cum ar fi fuziunile RET (printre altele).
Dacă proba inițială de biopsie a fost prea mică sau nu a fost testată, medicii ar putea solicita țesut suplimentar sau ar putea utiliza o „biopsie lichidă” (un test de sânge care captează ADN-ul tumoral) ca rezervă. Biopsiile lichide pot detecta fuziunile RET în unele cazuri, deși, dacă sunt negative, ar putea fi necesar un test de țesut din cauza limitărilor de sensibilitate.
Un pacient este eligibil pentru pralsetinib dacă: (1) are NSCLC metastatic sau inoperabil, (2) se confirmă că există o fuziune RET în cancer (de exemplu, un raport ar putea arăta o fuziune precum KIF5B-RET sau CCDC6-RET, cei mai comuni doi parteneri RET) și (3) este suficient de apt pentru a tolera terapia orală (pralsetinib este în general bine tolerat, dar medicii vor verifica în continuare ficatul, rinichii etc. înainte de a începe orice medicament nou).
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Treatment of non–small cell lung cancer with RET rearrangements”, Cancer. 2025 Apr 2; autori: Hui Jing Hoe, Benjamin J Solomon
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11963222
Studiul „Characteristics, treatment patterns, and biomarker testing of patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer in a real-world multi-country observational study: a brief report”, Front Oncol. 2025 Feb 6; autori: Urpo Kiiskinen, Grace Segall, Hollie Bailey, Cameron Forshaw, Tarun Puri
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11840873/
Studiul „Research Progress on RET Fusion in Non-Small-Cell Lung Cancer”, Front Oncol. 2022 May 30, autori: Lu Zhao, Qingyun Mei, Yongchao Yu et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9190697/
Studiul „Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study”, Lancet Oncol. 2021 Jul, autori: Justin F Gainor, Giuseppe Curigliano, Dong-Wan Kim et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34118197/
Studiul „Real-World Outcomes of Pralsetinib in RET Fusion-Positive NSCLC”, JTO Clin Res Rep. 2024 Oct 17; autori: Francesca Lucibello, Valérie Gounant, Mihaela Aldea et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39850629/
Te-ar mai putea interesa și...
