Terapiile moleculare in melanom

1. De ce este importantă terapia moleculară în melanom
2. Care sunt terapiile moleculare în melanom
a. Terapiile moleculare în melanom: Inhibitorii B-raf
b. Terapiile moleculare în melanom: Inhibitorii Kit
c. Terapiile moleculare în melanom: Inhibitori ai proteinelor MEK
3. Imunoterapia și terapia țintită în tratarea melanomului
4. Terapii în melanomul care nu are mutații BRAF
5. Terapia celulară: terapia cu limfocite infiltrate în tumoră (TIL)
6. Terapii oncolitice și intralezionale: injecții cu efecte sistemice în cascadă

Sunt terapii moderne, introduse în ultimii ani. Aceste tratamente utilizează molecule ce inhibă enzimele mutante, anormale, care favorizează creșterea tumorii. Aceste molecule au mecanisme de acțiune diferite față de chimioterapice. Terapiile moleculare acționează asupra liniilor celulare care prezintă mutația în cauză, și nu asupra tuturor celulelor cu diviziune rapidă din organism, cum fac chimioterapicele.

Terapiile moleculare funcționează uneori la pacienți la care chimioterapia nu a dat rezultate. Sunt tratamente ce se utilizează doar în cazul pacienților cu metastaze (stadiul IV) și la care analizele depistează prezența mutațiilor respective la nivelul celulelor melanomului. Față de moleculele care au fost deja aprobate pentru a fi utilizate în tratamentul pacienților, există și numeroase molecule în fază de cercetare, în căutarea obținerii unor tratamente mai eficace și cu reacții adverse mai puține.

1. De ce este importantă terapia moleculară în melanom

Melanomul reprezintă doar o mică parte dintre cazurile de cancer de piele, dar este responsabil pentru majoritatea deceselor cauzate de cancerul de piele datorită biologiei sale agresive și potențialului metastatic ridicat. Timp de decenii, melanomul în stadiu avansat a avut rezultate dezastruoase - supraviețuirea mediană a fost adesea măsurată în luni.

Terapia moleculară este esențială deoarece personalizează tratamentul pe baza profilului genetic și de semnalizare al tumorii, mai degrabă decât să se bazeze exclusiv pe localizarea sau stadiul tumorii. Prin identificarea mutațiilor care determină creșterea tumorii - cum ar fi BRAF, NRAS sau KIT - medicii pot implementa medicamente care opresc cu precizie aceste „întrerupătoare” moleculare.

Mai mult, terapia moleculară a schimbat modul în care este înțeles melanomul: nu mai este privit ca o singură boală, ci mai degrabă ca un spectru de subtipuri biologic distincte. Din perspectiva pacientului, aceasta înseamnă tratamente mai eficiente, mai puțin toxice și o posibilitate reală de remisie pe termen lung - chiar și în situații metastatice considerate odinioară netratabile.

Recomandările Experților DOC

2. Care sunt terapiile moleculare în melanom

a. Terapiile moleculare în melanom: Inhibitorii B-raf

Gena BRAF este o gena ce codează o proteină cu rol în creșterea celulară, numită B-raf. Medicamentele care inhibă proteina defectă Braf, inhiba astfel creșterea celulară.

Mutația genei BRAF se depistează la mai mult de o jumătate dintre pacienții cu melanom. Aceasta face că terapiile anti-Braf să fie cele mai folosite terapii moleculare la pacienții cu melanom metastatic. Mutația genei BRAF este dobândită, adică apare în cursul vieții. Mai multe tipuri de mutații pot afecta gena BRAF.

Medicamentele care au ca efect inhibarea proteinei defecte B-raf se numesc inhibitori B-raf. Prima moleculă poartă numele de vemurafenib și a fost aprobată pentru a fi folosită în tratamentul melanomului metastatic din anul 2011. Ulterior, în aceasta clasă de inhibitori B-raf au mai apărut și alte molecule , cum ar fi sorafenib și dabrafenib. Studiile au arătat o rata de răspuns la tratament de peste 50 %, ceea ce este mai mult decât pentru tratamentul chimioterapic. De asemenea, utilizarea inhibitorilor B-raf crește supraviețuirea în timp a acestor pacienți. Deși aceasta creștere a supraviețuirii nu este uneori mai mare de câteva luni de viață fata de media pacienții cu același stadiu de boală, tratamentul poate aduce o creștere a calității vieții acestor bolnavi, aspect deosebit de important atât pentru pacient, cât și pentru familie. Totuși, aproximativ 1 din 5 pacienți este rezistent la tratament, ceea ce înseamnă că tumora își continua dezvoltarea, chiar în timpul tratamentul.

Reacțiile adverse ale terapiilor cu inhibitori ai B-raf sunt și ele frecvente și pot fi chiar severe. Pot apărea reacții alergice și erupții cutanate post-medicamentoase, dureri musculare și articulare, greata, vărsătură, diaree, cefalee, fotosensibilitate, astenie, afectare hepatica, aritmii. De asemenea, s-a constatat la acești pacienți o creștere a ratei apariției cancerelor de piele de tipul carcinomului spinocelular, dar și apariția unor alte melanoame noi chiar în cursul tratamentului.

Calea MAPK rămâne astfel „coloana vertebrală” a terapiei moleculare, formând baza pentru scheme combinate mai noi care integrează imunoterapia sau inhibitori noi ai căii.

b. Terapiile moleculare în melanom: Inhibitorii Kit

Mutația genei KIT, se regăsește doar la un subset de melanoame, și anume melanoame acrale (localizate la nivelul extremităților), melanoame mucoase și melanoame apărute la nivelul unui tegument afectat de o expunere cronică la soare.

Gena KIT codifică o enzimă de tip tirozin kinaza. Enzima anormală apare în cazul existenței genei anormale și determină creștere celulară excesivă. Depistarea mutației genei KIT într-un melanom avansat (stadiul IV sau stadiul III nerezecabil în totalitate) reprezintă o indicație pentru utilizarea unei terapii cu inhibitori ai acestei enzime ce funcționează anormal.

Inhibitoii Kit pot produce o scădere în dimensiuni a tumorii primare și a metastazelor. Cei mai cunoscuți agenți inhibitori ai Kit sunt imatinibul și dasatinib. Imatinib se administrează zilnic, pe cale orală. Studiile au arătat o rată de răspuns la acest tratament de 29%. Din păcate se înregistrează și un număr de melanoame cu mutație prezentă, dar care nu răspund la tratamentul specific cu imatinib.

Dintre reacțiile adverse ale tratamentului, se pot numără greață, diaree, scădere ponderală, cefalee, edeme, reacții alergice, edeme periferice, anemie, neutropenie.

c. Terapiile moleculare în melanom: Inhibitori ai proteinelor MEK

Inhibitorii proteinelor MEK (cum ar fi trametinib, cobimetinib) inhibă creșterea celulară și produc distrugere celulară la nivelul unor tumori ce prezintă mutații ale genei BRAF sau ale unei alte gene numite NRAS.

Studiile clinice efectuate la pacienți cu melanom metastatic cu mutație BRAF pozitiva au pus în evidență faptul că tratamentul cu trametinib a dus la creșterea supraviețuirii la acești pacienți, și la creșterea intervalului de timp până la recidivă.

Terapiile moleculare reprezintă tratamentele de viitor pentru melanom, cercetătorii căutând noi molecule care să fie cât mai specifice în blocarea unor molecule anormale, rezultate că urmare a mutațiilor ce exista la nivelul tumorii.

3. Imunoterapia și terapia țintită în tratarea melanomului

Una dintre cele mai interesante evoluții din ultimii cinci ani a fost încercarea de a combina terapia țintită cu imunoterapia pentru a maximiza atât viteza, cât și durabilitatea răspunsului. Această abordare implică un inhibitor BRAF, un inhibitor MEK și un inhibitor al punctului de control PD-1 sau PD-L1.

Medicamentele țintite reduc rapid volumul tumorii și inflamația, crescând potențial infiltrarea imună, în timp ce inhibitorii punctului de control susțin supravegherea imună pe termen lung.

Studiul IMspire150 (2020) a fost un punct de reper în acest sens, evaluând atezolizumab (inhibitor PD-L1) plus vemurafenib și cobimetinib. Studiul a demonstrat o supraviețuire fără progresia bolii. Deși diferențele de supraviețuire generală pe termen lung au fost modeste, rezultatele au dovedit siguranța și fezabilitatea abordării.

Această terapie poate fi favorizată la cei cu boală agresivă, cu mutație BRAF, care au nevoie și de activare imună. Domeniul continuă să exploreze strategiile de secvențiere - fie că se începe cu imunoterapia, fie cu terapia țintită - pentru a echilibra controlul timpuriu și beneficiul pe termen lung.

În ciuda acestor progrese, rezistența rămâne provocarea centrală a terapiei moleculare a melanomului. Chiar și cei mai buni pacienți care răspund la inhibitorii BRAF/MEK recidivează în cele din urmă, de obicei în decurs de 12-18 luni.

Mecanismele de rezistență sunt diverse. Unele tumori reactivează calea MAPK prin mutații secundare sau amplificarea MEK sau ERK. Altele activează căi alternative, cum ar fi cascada PI3K-AKT, sau își modifică fenotipul celular prin tranziția epitelio-mezenchimală (EMT) și modificări ale semnalizării micromediului.

Lucrările de laborator și studiile clinice recente s-au concentrat pe strategii combinate și secvențiale pentru a depăși rezistența. Acestea includ adăugarea de inhibitori ERK pentru a viza nodul final al căii MAPK, precum și combinarea terapiei țintite cu imunoterapia pentru a reduce numărul de celule rezistente.

Viitorul gestionării rezistenței constă în modelele de terapie adaptivă - în care programarea și dozarea medicamentelor se ajustează dinamic la răspunsul tumoral și la feedback-ul molecular. Integrarea biopsiei lichide și a monitorizării ctADN ar putea permite în curând detectarea în timp real a mutațiilor de rezistență, ghidând ajustări personalizate ale terapiei.

4. Terapii în melanomul care nu are mutații BRAF

Nu toate melanoamele prezintă mutații BRAF. Aproximativ 15-20% sunt mutante NRAS, iar alte 3-5% prezintă modificări KIT, NF1 sau GNAQ/GNA11. Aceste subtipuri au o biologie unică și necesită abordări distincte.

Pentru melanomul cu mutație NRAS, terapiile tradiționale țintite au fost dezamăgitoare, deoarece proteinele RAS sunt notoriu „nemedicabile”. Cu toate acestea, progresele din 2020 au introdus inhibitori pan-RAF (cum ar fi belvarafenib) și inhibitori ERK (cum ar fi ulixertinib), care vizează nodurile din aval comune semnalizării conduse de NRAS. Datele clinice timpurii arată răspunsuri încurajatoare, în special atunci când sunt combinate cu inhibitori MEK sau blocarea punctelor de control.

Melanoamele cu mutație KIT, mai frecvente în zonele mucoase și acrale, pot răspunde la inhibitorii tirozin kinazei (TKI), cum ar fi imatinib și nilotinib, deși ratele de răspuns depind de mutația exactă.

Dacă terapia țintită a revoluționat tratamentul melanomului, imunoterapia a solidificat transformarea. Medicamentele care declanșează sistemul imunitar - numite inhibitori ai punctelor de control - au extins supraviețuirea la niveluri fără precedent.

Mai mult, studiul SWOG S1801 (2022) a stabilit că pembrolizumab neoadjuvant - administrat înainte de intervenția chirurgicală - îmbunătățește supraviețuirea fără evenimente în comparație cu utilizarea postoperatorie singură. Aceasta reprezintă o schimbare de paradigmă: utilizarea tumorii intacte pentru stimularea sistemului imunitar poate crea răspunsuri mai puternice și mai durabile.

5. Terapia celulară: terapia cu limfocite infiltrate în tumoră (TIL)

După decenii de cercetare, terapia celulară a intrat în sfârșit în tratamentul melanomului obișnuit. În 2024, FDA a aprobat lifileucel, prima terapie cu limfocite infiltrate în tumoră (TIL) pentru o tumoare solidă.

Procesul este complex, dar puternic: celulele imune sunt recoltate din tumora unui pacient, extinse la miliarde într-un laborator și reinfuzate după ce pacientul suferă o limfodepleție pe termen scurt. Aceste celule T activate pot recunoaște diverși antigeni tumorali, depășind limitele terapiilor cu țintă unică.

Studiile clinice arată că lifileucel atinge rate de răspuns obiectiv de aproximativ 30% la pacienții care au eșuat deja atât la imunoterapie, cât și la terapia țintită - un context cu puține alternative. Unele dintre aceste răspunsuri sunt durabile, durând peste doi ani.

Aprobarea terapiei marchează o nouă eră a imunoterapiei personalizate, reducând decalajul dintre oncologia de precizie și reprogramarea celulară. Cercetarea se concentrează acum pe terapia cu limfocite infiltrate în tumoră de generație următoare, pe îmbunătățirea genetică pentru a îmbunătăți persistența și pe combinarea cu inhibitori de puncte de control pentru a extinde eficacitatea.

6. Terapii oncolitice și intralezionale: injecții cu efecte sistemice în cascadă

Viroterapia oncolitică reprezintă injectarea de virusuri modificate pentru a infecta și distruge selectiv celulele canceroase. Primul agent aprobat, Talimogene laherparepvec (T-VEC), rămâne valoros pentru pacienții cu melanom locoregional care nu este supus intervenției chirurgicale.

Dincolo de distrugerea directă a tumorii, T-VEC eliberează antigene tumorale care pot stimula răspunsurile imune sistemice, ducând ocazional la regresia metastazelor la distanță. Studiile recente arată că T-VEC, atunci când este combinat cu inhibitori ai punctelor de control, crește ratele de răspuns, menținând în același timp o toxicitate tolerabilă.

Virusurile oncolitice de a doua generație, cum ar fi RP1 (vusolimogene oderparepvec), demonstrează o potență și mai mare. Studiile timpurii care combină RP1 cu nivolumab în melanomul refractar la PD-1 au dat rezultate promițătoare, ceea ce a determinat o revizuire de către autoritățile de reglementare. Aceste terapii exemplifică conceptul de vaccinare in situ, transformând tumorile în surse de activare imună, mai degrabă decât de evaziune imună.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma”, The New England Journal of Medicine, 2022, autori: Hussein A. Tawbi, Dirk Schadendorf et al.
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2109970
Studiul „Real-world treatment patterns and outcomes of patients with advanced melanoma treated with nivolumab plus relatlimab”, The Oncologist, Volume 29, Issue 12, December 2024, autori: Sach Thakker, Micah Belzberg, Sekwon Jang, Jafar Al-Mondhiry
https://academic.oup.com/oncolo/article/29/12/e1783/7760375
Studiul „Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial”, 2020, autori: Prof Ralf Gutzmer, Daniil Stroyakovskiy et al.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30934-X/abstract
Editorial: Mechanisms of resistance to the targeted therapy and immunotherapy in cutaneous melanoma
https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.1016901/full
FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-unresectable-or-metastatic-melanoma