Gena BRAF și inhibitorii B-raf

1. Ce este gena BRAF?
2. Ce rol are gena BRAF în evoluția cancerului?
3. Ce sunt inhibitorii B-raf?
a. Ce reacții severe pot să aibă inhibitorii B-raf?
4. În ce tipuri de cancer se recomandă inhibitorii B-raf?
a. Melanom
b. Cancer colorectal
c. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC)
d. Cancer tiroidian
e. Cancerul ovarian
5. Ce tratamente există pentru melanom?
a. Intervenția chirugicală
b. Chimioterapia
c. Radioterapia
d. Imunoterapia

Gena BRAF este o genă care codează o proteină cu rol în creșterea celulară. Numele proteinei este B-raf sau serin/tronin protein kinaza B-raf. Atunci când gena este anormală, prezentând anumite mutații, proteina a cărei producere este codată de această genă va avea o funcție deficitară și va favoriza creșterea celulară la nivelul tumorii. Medicamentele care inhibă proteina defectă B-raf inhibă astfel creșterea celulară.

1. Ce este gena BRAF?

Gena BRAF, situată pe cromozomul 7, codifică proteina BRAF. Mutația genei BRAF se depistează la mai mult de o jumătate dintre pacienții cu melanom. Aceasta face că terapiile anti-BRAF să fie cele mai folosite terapii moleculare la pacienții cu melanom metastatic. Mutația genei BRAF este dobândită, adică apare în cursul vieții.

Recomandările Experților DOC

2. Ce rol are gena BRAF în evoluția cancerului?

Mai multe tipuri de mutații pot afecta gena BRAF. În 80-90% dintre cazurile de mutație a genei BRAF, mutația afectează aminoacidul 600, prin schimbarea acidului glutamic cu valina, mutație care poartă numele V600E. Prezența mutației genei BRAF poate predispune ca acel melanom să fie mai agresiv, pacientul având o supraviețuire mai redusă.

În cancerul colorectal (CRC), afectează 8-12% dintre pacienți, adesea concomitent cu instabilitatea microsateliților (MSI) și fenotipul metilator al insulei CpG (CIMP), care agravează prognosticul. Cancerul tiroidian și cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) prezintă, de asemenea, aceste mutații, deși la frecvențe mai mici.

3. Ce sunt inhibitorii B-raf?

Medicamentele care au ca efect inhibarea proteinei defecte B-raf se numesc inhibitori B-raf. Prima moleculă poartă numele de vemurafenib și a fost aprobată pentru a fi folosită în tratamentul melanomului metastatic din anul 2011. Ulterior, în această clasă de inhibitori B-raf au mai apărut și alte molecule, cum ar fi sorafenib și dabrafenib.

Studiile au arătat o rată de răspuns la tratament de peste 50%, ceea ce este mai mult decât pentru tratamentul chimioterapic. De asemenea, utilizarea inhibitorilor B-raf crește supraviețuirea în timp a acestor pacienți. Deși această creștere a supraviețuirii nu este uneori mai mare de câteva luni de viață față de media pacienților cu același stadiu de boală, tratamentul poate aduce o creștere a calității vieții acestor bolnavi, aspect deosebit de important atât pentru pacient, cât și pentru familie. Totuși, aproximativ 1 din 5 pacienți este rezistent la tratament, ceea ce înseamnă că tumora își continuă dezvoltarea, chiar în timpul tratamentul.

a. Ce reacții severe pot să aibă inhibitorii B-raf?

Reacțiile adverse ale terapiilor cu inhibitori ai B-raf sunt și ele frecvente și pot fi chiar severe. Printre ele se numără reacții alergice și erupții cutanate postmedicamentoase, xeroza cutanată (uscăciune a pielii), dureri musculare și articulare, greață, vărsături, diaree, pierderea apetitului, cu scădere în greutate, cefalee, fotosensibilitate, astenie, citoliză hepatică, aritmii (modificări ale ritmului cardiac), parestezii (senzație de furnicături la nivelul membrelor).

De asemenea, s-a constatat la acești pacienți o creștere a ratei apariției cancerelor de piele de tipul carcinomului spinocelular, dar și apariția unor melanoame noi chiar în cursul tratamentului.

4. În ce tipuri de cancer se recomandă inhibitorii B-raf?

Peisajul clinic pentru inhibitorii B-raf a evoluat semnificativ din 2020, determinat de aprobările agnostice față de tumoră și de studiile clinice care demonstrează eficacitatea în diverse tipuri de cancer cu mutații BRAF. Acești agenți vizează în principal mutația V600E din gena BRAF, care activează constitutiv calea MAPK, susținând creșterea tumorii.

a. Melanom

Melanomul prezintă mutații BRAF în 50-70% din cazuri, predominant V600E (90%). Inhibitorii B-Raf au revoluționat tratamentul, combinațiile devenind acum standard pentru boala inoperabilă sau metastatică cu mutația BRAF V600. Monoterapia cu vemurafenib, aprobată în 2011, a demonstrat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 48-69%, o supraviețuire fără progresie (PFS) de 5,3-7 luni și o supraviețuire globală (OS) la 6 luni de 84% față de 64% față de dacarbazina în studiul BRIM-3.

Dabrafenib plus trametinib (aprobat în 2014; adjuvant în 2018) a îmbunătățit OS la 3 ani la 44% față de 32% în COMBI-d și OS la 5 ani de 34% în urmărirea pe termen lung.

Encorafenib plus binimetinib (aprobat în 2018) a obținut o supraviețuire fără progresie (PFS) de 14,9 luni și o supraviețuire globală (OS) la 5 ani de 35% în studiul COLUMBUS, actualizările la 7 ani confirmând superioritatea față de vemurafenib.

Vemurafenib plus cobimetinib (aprobat în 2015) a obținut o supraviețuire fără progresie (PFS) de 12,3 luni și o OS la 5 ani de 31,7% în studiul coBRIM.

b. Cancer colorectal

Mutațiile BRAF V600E afectează 8-15% dintre cancerele colorectale metastatice, fiind asociate cu un prognostic slab (OS mediană de 13,4 luni). Monoterapia eșuează din cauza feedback-ului EGFR. Encorafenib plus cetuximab (aprobat în 2020) a extins OS la 8,4 luni față de 5,4.

Începând cu 2020, encorafenib/cetuximab, administrat în primă linie, plus mFOLFOX6 a îmbunătățit PFS/OS.

c. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC)

Mutațiile BRAF apar la 1-5% (V600E 50-58%). Dabrafenib/trametinib (aprobat în 2017) a atins o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 63-64%, o supraviețuire fără progresie (PFS) de 9-10,2 luni în studiile de fază II pentru pacienți pretratați/netratați anterior.

d. Cancer tiroidian

BRAF V600E în 44% dintre cazuri papilare (PTC) și 24% cazuri anaplazice (ATC). Dabrafenib/trametinib (aprobat în 2018 pentru ATC) a avut o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 56-69%, supraviețuire fără progresie (PFS) de 6,7 luni, supraviețuire globală (OS) de 14,5-19 luni în ROAR.

e. Cancerul ovarian

Cancerul ovarian are o direcționare BRAF limitată, deoarece mutațiile sunt mai frecvente în subtipurile seroase de grad scăzut, dar inhibitorii kinazice sunt promițători în studii.

5. Ce tratamente există pentru melanom?

Alte tratamente pentru melanom includ intervenția chirurgicală, chimioreapia, radioterapia și imunoterapia.

a. Intervenția chirugicală

În ultimii ani, noile imunoterapii și terapiile vizate au obținut rezultate pozitive la mulți pacienți cu melanom în stadiul III și stadiul IV. Melanoamele avansate sunt cele care s-au răspândit dincolo de tumoarea originală, ajungând cel mai adesea la ganglionii limfatici și/sau la organele îndepărtate și devenind mai dificil de tratat.

Pacienții cu melanom în stadiul III au acum opțiuni pentru tratament suplimentar sau adjuvant, medicamente care sporesc eficacitatea intervenției chirurgicale, cu scopul de a preveni sau întârzia recidiva și extinde supraviețuirea, realizând în mod ideal o vindecare.

După intervenția chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii și, în multe cazuri, a ganglionilor limfatici, pacienții în stadiul IV au până la șase opțiuni de tratament de primă linie care au avut un succes considerabil. În multe cazuri, dacă primul tratament se dovedește ineficient sau nu mai funcționează, sunt disponibile alte terapii. Aceste terapii funcționează prin micșorarea tumorilor și oprirea sau încetinirea progresiei bolii pentru a contribui la extinderea vieții de la luni la ani și poate chiar la o vindecare.

b. Chimioterapia

Deoarece imunoterapiile și terapiile vizate produc rezultate cu mult superioare, chimioterapia nu mai este un tratament de primă linie pentru melanom. Chimioterapia este cel mai adesea utilizată dacă terapiile țintite sau terapiile de blocare a punctelor de control eșuează sau poate fi uneori utilizată împreună cu acestea.

Medicamentele aprobate sunt dacarbazina și temozolomida. Chimioterapia este o abordare sistemică pentru a opri creșterea tumorii folosind anumite medicamente care fie distrug celulele canceroase, fie le opresc din multiplicare. Cu toate acestea, nu s-a dovedit niciodată utilă ca terapie unică pentru extinderea duratei de viață a pacienților cu melanom și poate avea efecte secundare grave.

c. Radioterapia

Radiațiile sunt rareori folosite pentru a trata o tumoare primară, dar pot fi utilizate pentru a trata melanoamele care s-au răspândit în creier sau în alte locuri îndepărtate pentru a micșora tumorile și a reduce durerea, pentru a îmbunătăți confortul și mobilitatea. Radioterapia poate fi, de asemenea, utilizată după intervenția chirurgicală pentru a oferi asigurarea că toate celulele tumorale au fost neutralizate și este studiată în combinație cu alte tratamente, cum ar fi terapiile de blocare a punctelor de control, pentru a îmbunătăți rezultatele.

d. Imunoterapia

Progresele în imunoterapie - utilizarea medicamentelor pentru stimularea sistemului imunitar al unui pacient să distrugă celulele canceroase - au dus la progrese semnificative în tratarea pacienților cu melanom avansat. Imunoterapia sporește capacitatea organismului de a combate melanomul și alte tipuri de cancer prin utilizarea versiunilor sintetice ale proteinelor naturale ale sistemului imunitar sau prin eliberarea celulelor care atacă tumorile. Aceste terapii sunt eficiente atunci când sunt utilizate singure sau în combinații.

Pentru a se asigura că celulele T atacă numai bacteriile și bolile, și nu organismul în sine, sistemul imunitar folosește puncte de control, molecule care suprimă celulele T. Celulele T sunt celulele albe din sânge care ajută la protejarea organismului de infecții. Punctele de control ajută la împiedicarea celulelor T de a ataca celulele normale din corp.

Imunoterapiile de blocare a punctului de control sunt administrate intravenos pacienților cu melanom pentru a opri moleculele punctului de control de la inhibarea celulelor T. Acest lucru permite sistemului imunitar să elibereze valuri de celule T pentru a ataca și a distruge celulele canceroase.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Skin Cancer Foundation - Melanoma Treatment
https://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/melanoma-treatments/#immunotherapy
Studiul „BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism”, Science, 2025, autori: Hugo Lavoie et al.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2742
Studiul „BRAF V600E in cancer: Exploring structural complexities, mutation profiles, and pathway dysregulation”, Experimental Cell Research, 2025
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014482725000369
Studiul „Small Molecule B-RAF Inhibitors as Anti-Cancer Therapeutics: Advances in Discovery, Development, and Mechanistic Insights”, Int. J. Mol. Sci. 2025, autori: Yamile Abuchard Anaya
Yamile Abuchard Anaya et al.
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/6/2676