Rezistenta la imunoterapia oncologica
In ultimii ani, imunoterapia a revolutionat tratamentul multor tipuri de cancere aducand, in multe situatii, beneficii clinice fara precedent.
Inhibitorii punctelor de control sunt, de departe, cea mai studiata entitate de agenti imunologici, reprezentand la aceasta ora subiectul unui numar impresionant de trialuri clinice. Cu toata aceasta expansiune, in continuare, numai un numar limitat de tumori raspund acestor terapii si, in plus, in cadrul subtipurilor tumorale responsive (cele care raspund la tratament), nu toti pacientii beneficiaza de pe urma imunoterapiei.
Este binecunoscut la ora actuala ca inhibitorii punctelor de control sunt eficienti in tumorile" fierbinti", adica la tumorile care prezinta o infiltrare semnificativa cu celule T si care sunt inflamatorii. Aceasta observatie vine in sprijinul ipotezei existentei unei imunitati preexistente antitumorale, dar care este suprimata printr-o pletora de mecanisme, printre care si activarea punctelor de control sau modificarile micromediului tumoral.
Tumorile "fierbinti" prezinta, de asemenea, o rata crescuta de mutatii care reprezinta motiv pentru multiple variante nucleotidice si care, la randul lor, conduc la cresterea sintezei de neoantigene responsabile pentru raspunsul imun antitumoral.
Tipurile de cancere care exprima nivele crescute de mutatii nonsincrone (de exemplu, melanomul malign, cancerul pulmonar fara celule mici, cancerul vezicii urinare) sunt si cele care prezinta cele mai mari rate de raspuns la terapiile cu inhibitori ai punctelor de control. In acest context, tumorile cu deficiente de reparare ADN sunt tumori cu instabilitate microsatelitara si care prezinta un numar semnificativ crescut de mutatii somatice. Aceste tumori se asociaza cu un raspuns favorabil la terapiile cu blocanti ai punctelor de control.
Cancerele cu infiltrate limfocitare reduse sunt considerate tumori "reci" (de exemplu, pancreas, prostata, ovar). Aceste tumori nu sunt recunoscute de catre sistemul imun si, ca urmare, nu sunt infiltrate cu celule T. Aceste cancere se caracterizeaza printr-o abundenta de celule supresoare derivate din linia mieloida, dar si celule T supresoare reglatoare, care fac ca micromediul tumoral sa fie foarte sarac in celule imunreactive.
Desigur, impartirea tumorilor in "calde" si "reci" este o simplificare a unor entitati extrem de heterogene, cu conexiuni complexe intre populatiile de celule tumorale, micromediul tumoral si sistemul imun al gazdei.
Secundar modelului simplificat de impartire al tumorilor se pot identifica si trei categorii de populatii de pacienti:
- pe de o parte responderii, cei care raspund initial si care continua sa raspunda la imunoterapie,
- pe de alta parte sunt nonresponderii, cei care prezinta rezistenta primara sau adaptativa,
- si cei care sunt responderi partiali, adica raspund initial la terapie, dar care ulterior devin rezistenti.
La ora actuala, eforturile cercetatorilor sunt indreptate si catre identificarea de markeri predictivi pentru eficienta si rezistenta la imunoterapie. Analiza instabilitatii microsatelitare (MSI), a expresiei PDL1, a frecventei mutatiilor, precum si a infiltrarii limfocitare tumorale (Imunoscore) contribuie la evaluarea mai buna a populatiei receptive la imunoterapie.
Pe de alte parte, se cauta solutii pentru transformarea tumorilor "reci" in tumori "calde" sau pentru mentinerea unui raspuns imun initial, fie prin asocieri intre acesti terapeutici (imunoterapie, chimioterapie sau radioterapie), fie prin stimularea sistemului imun (vaccinare, import de celule T imbogatite, etc.), sau prin modificarea componentei micromediului tumoral.
Rezistenta la imunoterapie poate avea multiple cauze
Oamenii de stiinta se confrunta cu o adevarata provocare, cand este vorba despre imunoterapie. Celulele canceroase si celulele sistemului imunitar nu sunt singurii "jucatori" ai acestui joc de imunoterapie. Multe molecule si proteine mici actioneaza ca niste semnale, care ii spun sistemului imunitar al pacientului cand si unde sa atace.
Aceste molecule, spun expertii americani, nu pot fi amplificate in modul in care genele pot fi amplificate (folosindu-se metode ce au la baza o reactie de polimerizare in lant), asa ca analiza exprimarii genelor nu se traduce prin analiza proteinelor implicate in boala unui pacient. De aceea, trebuie sa se identifice metode foarte clare prin care se poate identifica daca imunoterapia poate avea rezultate optime sau nu la unii pacienti cu cancer.
Oamenii de stiinta au recunoscut un rol dublu al imunitatii pacientului cu cancer, in sensul ca sistemul imunitar actioneaza atat ca un agent care suprima tumora, cat si ca un "aliat" care faciliteaza dezvoltarea si progresia tumorii, actionand de-a lungul a trei faze secventiale*, prin interactiunile constante dintre celulele tumorii, celulele sistemului imunitar si micromediului tumoral.
Ce trebuie sa retinem, ne spun studiile, este ca raspunsurile imune ale pacientului si genomica tumorii sunt strans legate, de aceea, la unii pacienti, testele ce arata mutatiile genetice pot sa ajute la stabilirea unui tratament optim, care sa "modeleze" raspunsurile imune astfel incat sa fie atacata tumora.
Sursa foto: Shutterstock
Bibliografie:
*"Primary, Adaptive and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy", publicat in februarie 2017, in Cell, autori: Padmanee Sharma, Siwen Hu-Lieskovan, Jennifer A. Wargo, Antoni Ribas.
