Noi strategii terapeutice in cancerele mamare triplu negative

Cancerele mamare triplu negative reprezinta aproximativ 15-20% din totalul cancerelor mamare. In limbaj anatomopatologic si, respectiv, imunohistochimic, tumorile mamare triplu negative sunt tumori lipsite de expresia receptorilor hormonali, estrogenici (RE) si progesteronici (RP), dar si a expresiei factorului de crestere epidermal normal uman 2 (HER2).

Evolutia clinica a acestor tumori este, in general, diferita de a tumorilor cu expresie a receptorilor hormonali, precum si a celor HER2 pozitive. De asemenea, factorii de risc pentru aparitia acestor cancere difera de a celorlalte cancere mamare. In acest context, sarcinile multiple si mai ales la varste tinere, precum si lipsa alaptarii sau alaptarea de scurta durata pot reprezenta factori de risc pentru cancerele triplu negativ. In opozitie, acesti factori sunt protectivi pentru cancerele mamare cu receptori hormonali prezenti.

In ceea ce priveste riscul de recidiva, locala sau la distanta, acesta este mai frecvent in intervalul de 3-5 ani de la diagnostic si este maximal la varste tinere. Recidivele tardive sunt relativ rare, spre deosebire de tumorile mamare cu receptori hormonali pozitivi, la care peste jumatate dintre recidive apar dupa 5 ani de la momentul diagnosticului.

Newsletter DOC dedicat

Majoritatea cancerelor triplu negative sunt extrem de sensibile la chimioterapie. Aceasta sensibilitate se regaseste in examinarea pieselor operatorii dupa tratamentul preliminar (neoadjuvant). Elementul obiectiv de cuantificare al raspunsului la chimioterapie este rata de raspunsuri patologice complete (pCR), care se traduce prin absenta cancerului rezidual in glanda mamara sau ganglionii regionali, dupa tratamentul neoadjuvant. Aceasta rata este cuprinsa intre 30 si 35%.

Prin comparatie, aceasta rata este de 10-20% la cancerele mamare cu receptori hormonali pozitivi. Paradoxal, desi cancerele mamare triplu negative sunt considerate apriori agresive si cu prognostic nefavorabil, in fapt, marea majoritate a pacientelor cu boala incipienta nu va avea metastaze la distanta. Cu toate acestea, supravietuirea pacientelor cu boala metastatica triplu negativa este de 4-5 ori mai mica, comparativ cu a pacientelor cu boala metastatica HER pozitive.

 

 

Eterogenitatea cancerelor triplu negative

Majoritatea cancerelor triplu negative sunt cancere ductale invazive. Rar se regasesc cancere medulare, metaplazice sau adenoid chistice. Din punctul de vedere al profilului genetic, majoritatea acestor cancere este de tip bazal. Analiza genomica a evidentiat o heterogenitate marcata a acestor tumori si de aici si incercarile multiple de clasificare a acestora, in ideea unei mai bune stratificari a elementelor de prognostic, dar si terapeutic.

Relevanta terapeutica a subtipurilor de cancer mamar triplu negativ

Majoritatea cancerelor mamare triplu negative sunt imunogenice. Aceasta observatie deriva din remarca prezentei infiltratului limfocitar de la nivelul stromei tumorale. Cu cat este mai mare infiltratul limfocitar, cu atat este mai bun prognosticul ca urmare a unei expresii crescute a receptorilor moleculelor de imunocontrol, ceea ce face din cancerul mamar triplu negativ o tinta atractiva a imunoterapiei.

Cancerele triplu negative exprima in proportie de 10% receptori androgenici, iar evolutia acestora este similara cancerelor estrogen receptive si prezinta frecvent mutatii PIK3CA. Aceste cancere raspund favorabil la tratamentul antiandrogenic.

Mutatiile genelor BRCA asociate tumorilor triplu negative reprezinta un alt potential target cu relevanta clinica. Mutatiile BRCA1 SI BRCA2 se regasesc mai ales in tumorile triplu negative, comparativ cu alte subtipuri tumorale. Datorita prevalentei crescute a mutatiilor genelor BRCA se propune, chiar in absenta unui istoric familial de cancer mamar, testarea acestor mutatii oricarei paciente triplu negative cu varsta pana in 60 de ani. Prezenta mutatiilor creste sensibilitatea acestor tumori la chimioterapia pe baza de platina sau la inhibitorii poliADP riboza polimeraza.

Tratamentul cancerului metastatic triplu negativ

In ultimii 20 de ani, nu s-au inregistrat modificari notabile in privinta supravietuirii cancerelor metastatice triplu negative. In schimb, in ultimii ani se inregistreaza o crestere progresiva a supravietuirii in cazul cancerelor metastatice HER2 pozitive. In privinta cancerelor triplu negative, tratamentul standard ramane chimioterapia secventiala, dar tot mai multe optiuni terapeutice incep sa se impuna.

In ceea ce priveste cancerele BRCA mutante, acestea par sa fie mai sensibile la chimioterapia pe baza de saruri de platina sau la terapia cu inhibitori PARP (poliadenozin ribose polimeraza).

Terapia cu inhibitori PARP prezinta rate de raspuns obiectiv cuprins intre 10 si 30% in cancerele mamare BRCA mutante, in vreme ce in tumorile fara activitate BRCA, rata de raspuns este extrem de modesta si foarte aproape de zero. Cel mai cunoscut inhibitor PARP la ora actuala este Olaparib.

Prezenta intr-o proportie importanta a receptorilor androgenici pe suprafata acestor celule face ca ipoteza administrarii de antiandrogeni sa fie din ce in ce mai plauzibila. Antiandrogenii cu cea mai mare activitate in aceste tipuri de tumori sunt enzalutamida si orteronel.

 

 

Terapia cu inhibitori de histone - deacetilaza, moduleaza expresia genica prin reglare epigenetica si induc oprirea ciclului celular si apoptoza. Din aceasta clasa de produsi, cel mai cunoscut ramane Panobinostat, cu activitate remarcabila in studiile preliminare de faza 1 si 2  in asociere cu inhibitori de aromataza, o asociere ciudata la prima vedere, dar cu logica terapeutica prin prisma capacitatii acestui produs de a induce o reexprimare a receptorilor estrogenici, absenti, de altfel, in acest gen de tumori.

Terapia imuna cu inhibitori ai punctelor de control ramane poate, cea mai spectaculoasa si promitatoare terapie in cancerele metastatice triplu negative. Mai mult de 50 trialuri clinice sunt in desfasurare in acest moment si cuprind inhibitori ai punctelor de control gen ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab sau atezolizumab. Cu toate ca rata de raspuns obiectiv la aceste produse se apropie de 20% ,durata medie de raspuns inca nu poate fi enuntata datorita raspunsului terapeutic sustinut in cazul multor tumori (3 din 5 pacienti au depasit 1 an de zile de tratament activ).

Conjugatele anticorp monoclonal-citotoxic repezinta o alta optiune promitatoare in tratamentul cancerelor triplu negative.

In concluzie, dupa doua decade cu progrese modeste in managementul cancerelor metastatice triplu negative, ultimii ani par sa aduca progrese indiscutabile si, in special, in domeniul imunoterapiei, situatie in care inhibitorii punctelor de control reprezinta subiectul tuturor fazelor trialurilor clinice, atat in boala localizata in care viza este de adjuvanta, cat si de neoadjuvanta, cat si in boala metastatica.

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0