Neoplazia mamara HER2 pozitiva s-a transformat dintr-o boala agresiva, si cu un prognostic nefericit, intr-o maladie inalt tratabila si cu prelungiri semnificative ale supravietuirii chiar si in situatii de boala metastatica.

O mai buna intelegere a biologiei HER2 a condus la dezvoltarea unor terapii tinta din ce in ce mai eficiente, iar la ora actuala FDA (Agentia Americana a Medicamentului) a aprobat 4  molecule in cancerul mamar metastatic (Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib si Trastuzumab Emtasine).

Optimizarea administrarii, in monoterapie sau asociere, precum si secventierea acestor molecule reprezinta un element important in managementul cancerului mamar HER pozitiv. Cu toate ca prognosticul acestei boli s-a imbunatatit semnificativ, cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv ramane o boala incurabila.

Newsletter DOC dedicat

Cancerul mamar invaziv reprezinta cel mai frecvent diagnosticat cancer la femei. Mai mult de 20% dintre cancerele mamare sunt HER2 pozitive, situatie asociata istoric cu un fenotip mai agresiv si cu un prognostic rezervat. Identificarea Trastuzumab-ului, o imunoglobulina G, anticorp monoclonal orientat impotriva genei HER2, a modificat aceasta paradigma. Si mai mult decat atat, noile molecule aprobate in tratamentul cancerului metastatic HER2 pozitiv au transformat boala in una tratabila si cu ameliorari semnificative ale supravietuirii in anumite cazuri.

HER2 este cel mai puternic biomarker predictiv al eficientei terapiei anti-HER. In primul rand, trebuie determinat statusul expresiei HER2 la nivelul membranei celulelor canceroase, prin examene imunohistochimice. Rezultatul este cuantificat, de obicei, printr-un scor cuprins intre 0 si 3. Daca scorurile 0 si 1 sunt negative, iar scorul 3 este pozitiv, scorul 2 este considerat echivoc si necesita investigatii suplimentare de tip cantitativ.

Asocierea Trastuzumab-ului la chimioterapie a crescut ratele de raspuns, supravietuirea fara progresia bolii, dar si supravietuirea generala la pacientele cu cancer mamar metastatic HER2 pozitiv. Studiile preclinice au aratat ca blocarea atat a receptorilor factorului de crestere uman 2, cat si 3 ar putea avea efect antitumoral sinergistic, motiv pentru care s-a dezvoltat o noua molecula, un anticorp monoclonal care are drept tinta atat HER2 cat si HER3-pertuzumab. Acesta, impreuna cu Trastuzumab si chimioterapie, au demonstrat beneficii substantiale in privinta supravietuirii fara progresie si a supravietuirii globale, motiv pentru care a devenit standard terapeutic in cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv. Din pacate, inca nu e disponibil in Romania.

Trastuzumab-Emtasina este o noua molecula dezvoltata in managementul cancerului mamar metastatic. Emtasine este un derivat al unui produs chimic utilizat in anii '70, dar a carei administrare sistemica s-a dovedit extrem de toxica, motiv pentru care a fost abandonat. Dezvoltarea, in ultimii ani, ai unui ligand intre Trastuzumab si Emtasine a dus la identificarea unui produs cu eficienta superioara.

Datorita penetrabilitatii crescute intracelulare, printr-un proces de endocitoza, s-a maximizat efectul toxic si s-a limitat toxicitatea sistemica. Principala indicatie terapeutica ramane terapia de linia a doua, dupa progresia bolii in conditiile tratamentului de prima linie cu Trastuzumab si/ sau Pertuzumab. In cazuri selectionate, poate fi o alternativa de tratament de linia 1 la paciente care nu tolereaza chimioterapia sau a caror boala a progresat rapid in timpul tratamentului adjuvant cu Trastuzumab. Din pacate, nici acest produs nu este inca disponibil in Romania.

In conditiile progresiei bolii dupa tratamentul cu Pertuzumab sau Trastuzumab-Emtasine, optiunile terapeutice raman asocierea Trastuzumab cu un alt citostatic, diferit de cel folosit in prima linie, sau un inhibitor de tirozinkinaza care se leaga reversibil si blocheaza domeniul intracelular al HER2 (Lapatinib). Acesta a fost cel de-al doilea agent anti-HER2 aprobat in managementul cancerelor mamare metastatice HER2 pozitive. Pana la aprobarea Trastuzumab-Emtasine, combinatia Lapatinib-chimioterapic a fost terapia de linia a doua recomandata. In acest moment, aceasta combinatie a ramas a treia optiune.

In ciuda progreselor indiscutabile inregistrate in dezvoltarea de terapii potente anti-HER2, aceste produse nu au potential curativ in boala metastatica din cauza dezvoltarii de mecanisme de rezistenta la terapiile anti-HER2.

In 20-50% dintre cancerele mamare HER2 pozitive, au fost evidentiate mutatii ale PI3KNA (fosfoinozitid 3 kinaza), precum si pierderi ale expresiei genei PTEN. Acestea sunt corelate cu raspunsul deficitar la terapia anti-HER2 si sunt asociate cu un prognostic rezervat.

Rezultate optimiste sunt legate de utilizarea de inhibitori m-TOR, cum ar fi everolimus in asociere cu chimioterapie, si Trastuzumab la pacientii rezistenti la tratamentul initial cu Trastuzumab. Un alt compus interesant este un inhibitor alpha specific de PIK numit alpelisib. Asocierea cu Trastuzumab Emtasine a demonstrat rate de raspuns semnificative in trialurile clinice de faza 1. Nu in ultimul rand, noile generatii de inhibitori de tirozinkinaza (exemplu: Afatinib inhibitor complex ireversibil de HER, HER2 si HER4 sau neratinib pan HER inhibitor) sunt optiuni interesante in cazul pacientelor multiplu tratate, rezistente la terapiile anti-HER2.

Alte strategii terapeutice actuale urmaresc "impachetarea" unor complexe chimioterapice sub forma de nanoparticule, impreuna cu anticorpi anti-HER2. Rezultatele preliminare promitatoare urmeaza sa fie validate de studiile urmatoare.

Blocantii imunologici ai punctelor de control s-au dovedit, istoric, eficienti in melanomul malign metastatic si cancerul pulmonar metastatic, unde au si fost ,de altfel, avizati ca terapie de linia 1. Studiile recente de faza 1 in cancerele mamare triplu negative au aratat rezultate promitatoare si reprezinta punctul de plecare al altor studii clinice care asociaza un anticorp monoclonal anti HER2 si un inhibitor PD1 (programmed death).

In ciuda progreselor evidente si a imbunatatirii supravietuirii, tratamentul cancerului mamar metastatic HER2 pozitiv ramane, inca, o provocare. Si aceasta din cauza instalarii relativ precoce a rezistentei terapeutice. Din acest motiv, continuarea cercetarilor in ceea ce priveste biologia cancerelor mamare HER2 pozitive, precum si interactiunea tumorii cu sistemul imun sunt cruciale pentru noua generatie de terapii intr-o boala in care in ultimul deceniu s-au facut progrese remarcabile.

Sursa foto: Shutterstock