Rezistenta terapeutica in cancerele mamare HER2 pozitive
Rezistenta terapeutica in cancerele mamare HER2 pozitive
Rezistenta terapeutica in cancerele mamare HER2 pozitive
Cancerele mamare HER2 pozitive reprezintă aproximativ 25% din totalul cancerelor mamare. Dacă, până în urmă cu câțiva ani, prezența genei HER2 la pacientele cu cancer mamar însemna automat un prognostic semnificativ nefavorabil, progresele terapeutice ale ultimilor ani au schimbat radical evoluția acestor cancere. Din păcate, eficiența terapeutică este limitată, de foarte multe ori apărând rezistență terapeutică la unul sau mai mulți agenți care au drept țintă familia de gene HER2.
Probabil că nu întâmplător, printre medicamentele care au făcut deja istorie și au schimbat destine printre pacientele cu cancer mamar se numără și trastuzumab, agent anti HER2 care, la ora actuală, este indiscutabil o opțiune terapeutică standard în cancerele mamare HER2 pozitive. Cunoașterea și înțelegerea biologiei acestor tumori precum și a mecanismelor de rezistență rămâne, însă, un deziderat încă neatins, iar lupta împotriva rezistenței terapeutice este continuă.
Ce înseamnă rezistența terapeutică?
Rezistența terapeutică apare atunci când un cancer care inițial a răspuns bine la tratament încetează să mai fie sensibil la acel tratament. Aceasta poate fi rezultatul unor modificări la nivelul celulelor tumorale, care le permit să scape de efectele terapiei. Există două tipuri principale de rezistență: rezistență primară (intrinsecă), care este prezentă de la începutul tratamentului, și rezistență secundară (dobândită), care apare după o perioadă de tratament inițial eficient.
Considerații despre rezistența teraputică la pacientele cu cancer mamar
Asemenea majorității cancerelor, genomic vorbind, există variații în ceea ce privește profilul mutațional între cancerul mamar primitiv și cancerul mamar metastatic. Acesta înseamnă că, implicit, există căi patologice care, activate, conferă rezistență la terapiile administrate și, implicit, terapiile anti HER2.
„Peisajul” în terapia cancerului mamar HER2 pozitiv este într-o continuă schimbare. În cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv, tratamentul actual de primă linie reunește doi agenți anti HER2, trastuzumab și pertuzumab, în asociere cu chimioterapia sau hormonoterapia, în funcție de profilul tumorii tratate. Ideea asocierii a doi agenți anti HER2 a derivat tocmai din necesitatea de a interveni în ideea de limitare sau anihilare a rezistenței terapeutice care apare inevitabil la administrarea trastuzumab în monoterapie.
De asemenea, în cancerele mamare localizate, se vorbește tot mai mult de înlocuirea, în cadrul indicației standard, a terapiei adjuvante cu trastuzumab cu varianta îmbunătățită trastuzumab-emtasină (T-DM1). Foarte probabil, în foarte scurt timp, acest agent ar putea reprezenta standard de tratament adjuvant pentru cancerele mamare HER2 pozitive cu risc crescut evolutiv. Un studiu clinic prezentat recent a evidențiat o scădere semnificativă a riscului de recidivă, precum și a riscului de deces cu peste 50%, comparativ cu trastuzumab simplu.
O serie de molecule care se utilizează în boala metastatică sunt și subiectul studiilor clinice pentru boala incipientă (de exemplu, pertuzumab, neratinib etc. ). Cercetările viitorului imediat trebuie să identifice dacă un agent folosit în scop adjuvant poate fi folosit și pentru boala metastatică sau dacă este nevoie a se folosi un alt agent sau o asociere de agenți, cu mecanisme de acțiune diferite, pentru a preveni rezistența terapeutică.
Este foarte importantă înțelegerea biologiei rezistenței și dezvoltarea, în consecință, a unor strategii care să intervină în această direcție. Rezultatele preliminare par să ateste o scădere a eficacității agenților deja administrați în scop adjuvant.
Principala explicație a rezistenței terapeutice rezidă în heterogenitatea cancerelor mamare HER2 pozitive. În aceste condiții, strategiile care vizează utilizarea de primă intenție a TDM1 văd HER2 ca o turnantă pentru eliberarea acestuia la nivelul celulelor maligne și, implicit, pentru creșterea eficacității acestuia.
Un alt aspect esențial pentru acest tip de tumori mamare, legat de asemenea de mecanismele de rezistență terpaeutică, este reprezentat de progresia bolii la nivel cerebral, situație întâlnită în peste 50% dintre cazuri, înainte ca pacientele să se piardă din cauza evoluției bolii.
O altă arie care necesită clarificări în ceea ce privește rezistența terapeutică la agenții anti HER2 se referă la receptorii estrogenici. Când gena HER2 este exprimată în celulele tumorale împreună cu receptorii estrogenici, răspunsul acestor tumori la terapia anti HER2 în asociere cu chimioterapia este mult mai mic decât la tumorile cu receptori hormonali negativi.
Ce tratamente țintite pot fi folosite pentru cancerul mamar HER2 pozitiv?
Trastuzumab
Trastuzumab ajută la blocarea celulelor canceroase, împiedicându-le să primească semnalele chimice care încurajează dezvoltarea. Un studiu realizat cu un număr de peste 400 de femei a arătat că atunci când a fost folosit ca adjuvant pe lângă chimioterapie, în cancerul mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, trastuzumab a avut ca rezultat o reducere semnificativă a recurenței cancerului și o îmbunătățire a ratei de supraviețuire.
Trastuzumab-emtansină
Acest medicament combină trastuzumab cu un medicament folosit în chimioterapie, numit emtansină. Trastuzumabul transportă substanța emtansină direct la celulele canceroase cu proteina HER2, iar această combinație poate fi folosită pentru a micșora tumorile și pentru a extinde rata de supraviețuire a femeilor cu cancer mamar metastatic.
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
Este un conjugat anticorp-medicament similar cu T-DM1, dar cu un agent citotoxic mai puternic (deruxtecan), care distruge celulele canceroase HER2 pozitive. Se prescrie pentru cancerul mamar HER2 pozitiv metastatic care a progresat după alte terapii HER2 țintite, inclusiv trastuzumab. Are un efect citotoxic puternic, chiar și în cazurile care nu mai răspund la alte terapii HER2.
Pertuzumab
Acesta este un medicament care funcționează în multe feluri la fel ca trastuzumab, diferența fiind că se atașează, deci se leagă de o parte diferită a proteinei HER2.
Lapatinib
Este un inhibitor dual de tirozin kinază care blochează atât receptorul HER2, cât și receptorul EGFR (HER1), inhibând semnalizarea de creștere celulară. Se folosește de obicei în combinație cu capecitabină sau letrozol pentru pacientele cu cancer mamar HER2 pozitiv avansat sau metastatic, în special la cele la care boala a evoluat după tratamente cu trastuzumab. Lapatinib este utilizat în special pentru pacientele cu metastaze cerebrale, deoarece poate trece bariera hematoencefalică.
Tucatinib
Acesta este un inhibitor de tirozin kinază care blochează activitatea HER2. Acționează intracelular, inhibând semnalizarea HER2 și prevenind proliferarea celulară. Este utilizat în combinație cu trastuzumab și capecitabină pentru pacientele cu cancer mamar HER2 pozitiv avansat sau metastatic, inclusiv la cele cu metastaze cerebrale. Poate fi eficient chiar și la pacientele la care boala a progresat după tratamente anterioare cu trastuzumab.
Neratinib
Neratinib este un inhibitor ireversibil al tirozin kinazelor HER2 și HER1 (EGFR), care blochează semnalizarea celulară asociată cu creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase. Se recomandă în tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer mamar HER2 pozitiv, după tratamentul cu trastuzumab, pentru a reduce riscul de recidivă. De asemenea, poate fi utilizat în cancerul avansat.
Margetuximab
Este un anticorp monoclonal care vizează receptorul HER2 și activează celulele imunitare (prin receptorii Fc gamma) pentru a distruge mai eficient celulele canceroase HER2 pozitive. Se indică la pacientele cu cancer mamar HER2 pozitiv metastatic care au progresat după două sau mai multe terapii HER2 țintite anterioare, inclusiv trastuzumab. Modificările în structura sa permit o activare îmbunătățită a sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase.
Palbociclib, ribociclib, abemaciclib
Inhibitori CDK4/6 blochează proteinele CDK4 și CDK6, care sunt esențiale pentru ciclul celular și proliferarea celulară. Se recomandă în combinație cu terapii hormonale și HER2 țintite, pentru pacientele cu cancer mamar HER2 pozitiv și receptor hormonal pozitiv, prelungind supraviețuirea fără progresia bolii.
Care este prognosticul pentru pacientele cu cancer mamar metastatic?
Prognosticul pentru pacientele cu cancer mamar metastatic (stadiul IV) variază în funcție de numeroși factori, cum ar fi caracteristicile biologice ale tumorii, răspunsul la tratament și starea generală de sănătate a pacientei. Deși cancerul mamar metastatic nu este curabil, există tratamente care pot prelungi supraviețuirea și îmbunătăți calitatea vieții, așa cum am discutat.
Localizarea și numărul metastazelor influențează prognosticul. De exemplu, metastazele limitate la o singură regiune (cum ar fi oasele) pot avea un prognostic mai bun decât metastazele care afectează organe vitale (ficat, plămâni, creier). Pacientele care răspund bine la tratamentele sistemice, cum ar fi terapiile hormonale, chimioterapia sau terapiile țintite, au șanse mai mari de a trăi mai mult.
De asemenea, pacientele cu o stare generală mai bună de sănătate (capabile să desfășoare activități zilnice normale) tind să aibă un prognostic mai bun decât cele cu o stare de sănătate mai fragilă. Accesul la noile terapii (terapii țintite, imunoterapie, studii clinice) poate îmbunătăți semnificativ supraviețuirea.
Rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul mamar metastatic este în general mult mai redusă decât pentru stadiile incipiente ale bolii, însă variază considerabil în funcție de subtipul cancerului și de tratamentele disponibile. Rata generală de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul mamar metastatic este de aproximativ 25-30%. Aceasta înseamnă că aproximativ 25-30% dintre paciente trăiesc 5 ani sau mai mult după diagnostic.
Cu toate acestea, unele paciente pot trăi semnificativ mai mult, în special cele care au răspuns bine la tratamentele moderne. Pacientele cu cancer HER2 pozitiv tratate cu terapii țintite, cum ar fi trastuzumab și pertuzumab, au o rată de supraviețuire mediană care poate depăși 4-5 ani și, în unele cazuri, chiar mai mult. Pacientele cu HER2 pozitiv sau HR+ tind să aibă un prognostic mai bun decât cele cu cancer triplu negativ. De reținut că fiecare caz este unic, iar opțiunile terapeutice personalizate pot prelungi semnificativ supraviețuirea.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Cleveland Clinic - HER2-Positive Breast Cancer
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/25213-her2-positive-breast-cancer
Nature - Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03261-7
Studiul „Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial”, apărut în Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03261-7, autori: Harbeck, N., Ciruelos, E., Jerusalem, G. et al.
NCBI - The Effectiveness of Lapatinib in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients Pretreated With Multiline Anti-HER2 Treatment: A Retrospective Study in China
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8351035/
Studiul „The Effectiveness of Lapatinib in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients Pretreated With Multiline Anti-HER2 Treatment: A Retrospective Study in China”, apărut în Technol Cancer Res Treat. 2021; 20: 15330338211037812. Published online 2021 Aug 3. doi: 10.1177/15330338211037812, autori: Xinzhao Wang et al.
Te-ar mai putea interesa și...
