Tumorile stromale gastrointestinale (GIST)
1. Ce sunt tumorile stromale gastrointestinale (GIST)
2. Cauze tumori stromale gastrointestinale (GIST)
a. Mutații genetice
b. Sindroame ereditare
c. Alți factori de risc
3. Simptome tumori stromale gastrointestinale (GIST)
4. Diagnostic tumori stromale gastrointestinale (GIST)
5. Tratament tumori stromale gastrointestinale (GIST)
a. Intervenție chirurgicală
b. Terapie țintită (inhibitori ai tirozin kinazei)
c. Alte terapii
d. Îngrijire multidisciplinară
În multitudinea de neoplazii ale tractului gastrointestinal se regăsește și un grup aparte de cancere intitulate tumori stromale.
1. Ce sunt tumorile stromale gastrointestinale (GIST)
Tumorile stromale fac parte din grupul sarcoamelor, care se dezvoltă din țesuturile de susținere ale corpului și au ca punct de plecare celule speciale situate în peretele tractului gastrointestinal numite celule interstițiale Cajal (ICC). Aceste celule sunt componente ale sistemului nervos autonom, care reglează majoritatea funcțiilor interne, inclusiv digestia. Aceste celule sunt adesea considerate adevărați stimulatori cardiaci ai tractului gastrointestinal, stimularea lor ducând la contracția mușchilor sistemului digestiv și, odată cu aceasta, la mișcarea bolusului alimentar de-a lungul tractului digestiv.
Tumorile stromale gastrointestinale reprezintă cel mai frecvent tip de neoplasm mezenchimal (țesut conjunctiv) întâlnit în sistemul gastrointestinal (GI). Majoritatea tumorilor apar în stomac (aproximativ 60%) sau intestin subțire (aproximativ 30%), dar se pot dezvolta și în colon, rect sau esofag.
Tumorile stromale gastrointestinale sunt relativ mai puțin frecvente, cu o incidență anuală estimată la aproximativ 10-15 cazuri la un milion de persoane. Acestea afectează bărbații și femeile în proporții aproximativ egale.
Din punct de vedere biologic, tumorile stromale gastrointestinale pot varia de la tumori cu creștere foarte lentă, cu risc metastatic redus, până la cancere extrem de agresive.
O caracteristică definitorie a tumorilor stromale gastrointestinale este că majoritatea cazurilor sunt determinate de mutații genetice specifice. În aproximativ 85% dintre tumorile stromale gastrointestinale este prezentă o mutație activatoare fie în gena KIT, fie în gena PDGFRA.
Aceste mutații provoacă activarea constantă a semnalelor de creștere (receptori tirozin kinazici), ducând la proliferarea celulară nereglementată și la formarea de tumori. Nu toate tumorile stromale sunt maligne. Rata de supravietuire la 5 ani pentru toate tumorile stromale este în jur de 76% cu limite de peste 90%pentru tumorile localizate și de peste 45 pentru tumorile metastatice.
2. Cauze tumori stromale gastrointestinale (GIST)
a. Mutații genetice
Cauza principală a GIST este genetică. În majoritatea cazurilor, tumorile stromale gastrointestinale prezintă mutații în gena KIT sau în gena PDGFRA, care codifică receptorii tirozin kinazei. Aceste mutații sunt de obicei dobândite (nu moștenite) și duc la activarea continuă a semnalelor de creștere care determină dezvoltarea tumorii.
În esență, mutația acționează ca un întrerupător blocat pentru creșterea celulară. Aproximativ 75-80% dintre tumorile stromale gastrointestinale au o mutație KIT și aproximativ 5-10% au o mutație PDGFRA.
Aceste mutații sunt considerate evenimentele inițiere în majoritatea tumorilor stromale gastrointestinale și explică de ce terapiile care blochează activitatea KIT/PDGFRA sunt atât de eficiente.
Pe lângă KIT și PDGFRA, un procent mic de tumori stromale gastrointestinale au alți factori genetici determinanți. Tumorile cărora le lipsesc mutațiile KIT sau PDGFRA sunt cunoscute sub numele de GIST „de tip sălbatic”. Unele dintre acestea prezintă defecte în gene precum SDH (succinat dehidrogenază), NF1 (gena mutată în neurofibromatoza de tip 1), BRAF sau alte gene rare.
b. Sindroame ereditare
Deși majoritatea tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt sporadice (apar din întâmplare), există afecțiuni ereditare rare care cresc riscul de a dezvolta GIST. De exemplu, neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este asociată cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) multiple la unii pacienți.
Două sindroame extrem de rare, triada Carney și sindromul Carney-Stratakis, implică tumori stromale gastrointestinale (GIST)i: triada Carney include GIST gastric împreună cu alte tumori, iar sindromul Carney-Stratakis este marcat de GIST familial (adesea datorat mutațiilor genei SDH) și paragangliom. În plus, există familii rare cu mutații moștenite în KIT sau PDGFRA care duc la GIST familial, deși astfel de cazuri sunt foarte rare.
În concluzie, predispoziția ereditară la a dezvolta tumori stromale gastrointestinale (GIST) este posibilă, dar extrem de rară - marea majoritate a pacienților nu au antecedente familiale ale bolii.
c. Alți factori de risc
Spre deosebire de multe tipuri de cancer, tumorile stromale gastrointestinale (GIST) nu a fost puternic legat de factorii de mediu sau de stilul de viață. Nicio dietă specifică, niciun statut legat de fumat sau expunere la substanțe chimice nu au demonstrat în mod concludent că ar cauza tumori stromale gastrointestinale (GIST). Vârsta este unul dintre puținii factori de risc clari: majoritatea pacienților au peste 50 de ani, iar incidența atinge vârfuri în deceniile a șasea-șaptea de viață.
Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) la copii sau adulți tineri este foarte rar. Există, de asemenea, o ușoară variație geografică și etnică a incidenței (de exemplu, unele studii au remarcat o incidență mai mare în anumite populații asiatice și la afro-americani comparativ cu americanii albi), dar motivele pentru aceasta nu sunt bine înțelese. În general, o vârstă înaintată și anumite afecțiuni genetice rare sunt principalii factori asociați cu riscul de tumori stromale gastrointestinale (GIST). Cu toate acestea, majoritatea pacienților nu au un factor de risc identificabil - tumorile lor apar sporadic din cauza unei mutații genetice aleatorii în celulele Cajal.
3. Simptome tumori stromale gastrointestinale (GIST)
Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) pot provoca o gamă largă de simptome, dar multe dintre aceste tumori produc semne nespecifice sau subtile până când devin mari. De fapt, un număr semnificativ de tumori stromale gastrointestinale (GIST) mici sunt descoperite întâmplător în timpul procedurilor sau scanărilor din alte motive.
Când apar simptome, acestea depind de dimensiunea și localizarea tumorii în tractul gastrointestinal. Semnele și simptomele comune includ:
- Sângerare gastrointestinală: Aceasta este cea mai frecventă prezentare a tumorilor stromale gastrointestinale (GIST). Tumorile din stomac sau intestine pot ulcera și sângera în tractul gastrointestinal. Pacienții pot vărsa sânge (hematemeză) sau pot avea scaune negre (melenă) din cauza sângerării gastrointestinale superioare. Sângerarea lentă, cronică, poate să nu fie evidentă, dar poate duce la anemie (număr scăzut de globule roșii), provocând oboseală și slăbiciune.
- Durere sau disconfort abdominal: Tumorile mai mari pot provoca dureri persistente sau dureri abdominale. Pacienții descriu adesea disconfort sau crampe abdominale vagi. Durerea poate rezulta din faptul că tumora apasă pe alte organe sau provoacă blocaj parțial al intestinelor.
- Masă sau umflare abdominală: Dacă tumora crește suficient de mare, aceasta poate fi resimțit ca o umflătură palpabilă sau o senzație de plenitudine în abdomen. Acest lucru este mai frecvent în cazul tumorilor foarte mari, care pot fi uneori detectate la examenul fizic sau întâmplător la studiile imagistice.
- Starea de sațietate sau balonare precoce: tumorile stromale gastrointestinale pot da o senzație de sațietate după ce se consumă doar o cantitate mică de alimente (starea de sațietate precoce). Acest lucru se întâmplă deoarece tumora ocupă spațiu în stomac, limitându-i capacitatea. Pacienții pot prezenta, de asemenea, balonare sau un abdomen mărit.
- Dificultăți la înghițire (disfagie): Un simptom rar, acesta poate apărea dacă o tumoră este localizată în esofag sau în apropierea joncțiunii gastro-esofagiene, blocând parțial trecerea alimentelor.
- Simptome de obstrucție: tumorile stromale gastrointestinale (GIST) pot duce uneori la obstrucție intestinală dacă cresc suficient de mari. Acest lucru ar provoca dureri abdominale, vărsături și constipație. Cu toate acestea, obstrucția nu este foarte frecventă în tumorile stromale gastrointestinale (GIST), deoarece aceste tumori cresc adesea spre exterior (exofitice) în loc să blocheze direct lumenul intestinului.
- Simptome sistemice nespecifice: Câțiva pacienți au simptome generale precum oboseală, febră sau transpirații nocturne, dar acestea sunt mai puțin frecvente. Pierdere semnificativă în greutate poate apărea în cazuri avansate sau dacă tumora este prezentă de mult timp.
Este important de reținut că tumorile stromale gastrointestinale mici pot să nu provoace niciun simptom. Uneori sunt descoperite întâmplător în timpul endoscopiilor, intervențiilor chirurgicale sau scanărilor efectuate din alte motive.
De exemplu, o endoscopie pentru arsuri la stomac ar putea dezvălui un mic nodul submucosal în stomac, care se dovedește a fi o tumoră stromală gastrointestinală. În astfel de cazuri, tumora ar putea fi monitorizată sau îndepărtată înainte de a cauza probleme.
4. Diagnostic tumori stromale gastrointestinale (GIST)
Diagnosticarea unei tumori stromale gastrointestinale implică de obicei o combinație de studii imagistice, evaluare endoscopică și biopsie tisulară, urmate de teste de laborator specializate pe proba tumorală. Imagistica joacă un rol cheie: atunci când se suspectează o tumoră, medicii solicită adesea o scanare CT cu substanță de contrast a abdomenului și pelvisului ca prim pas.
O scanare CT poate arăta dimensiunea și locația tumorii și dacă s-a răspândit în alte locuri (locurile comune de răspândire sunt ficatul sau peritoneul din interiorul abdomenului).
RMN este o alternativă în unele cazuri. Uneori se utilizează o scanare PET, mai ales dacă este nevoie să se evalueze activitatea metabolică a tumorii sau să se evalueze modul în care aceasta răspunde la terapie.
Endoscopia poate fi utilizată dacă tumora se află în stomac sau esofag. Adesea, o ecografie endoscopică (EUS) este deosebit de utilă pentru GIST. În timpul unei EUS, un endoscop special cu ecografie poate vizualiza straturile peretelui gastrointestinal și poate identifica o masă care apare din stratul muscular. Endoscopistul poate efectua o aspirație cu ac fin (PAAF) sau o biopsie cu ac central prin endoscop pentru a obține o mostră de țesut.
Biopsia ghidată prin EUS este preferată pentru tumorile gastrointestinale superioare, deoarece accesează tumora prin tractul gastrointestinal, evitând un ac extern care ar putea risca răspândirea celulelor tumorale în abdomen.
Pentru tumorile aflate în locații dificile sau cele mari și ușor palpabile, se poate efectua o biopsie percutanată (prin piele) cu ac central ghidată prin CT sau ecografie, deși se procedează cu prudență din cauza unui risc ușor de sângerare sau de scurgere a celulelor tumorale.
În unele scenarii în care imagistica sugerează clar o tumoră și riscul de biopsie este considerat ridicat, chirurgii pot trece direct la intervenția chirurgicală pentru a îndepărta tumora și a confirma ulterior diagnosticul.
Cu toate acestea, în general, se recomandă o biopsie preoperatorie, în special dacă se ia în considerare terapia medicamentoasă înainte de intervenția chirurgicală (terapie neoadjuvantă) sau dacă diagnosticul este incert.
Odată ce este obținută o mostră de țesut, un patolog o examinează la microscop. Histologic, celulele tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) au adesea un aspect fusiform sau epitelioid.
Însă identificarea definitivă a tumorlori stromale gastrointestinale se bazează pe colorarea imunohistochimică. Marea majoritate a tumorilor stromale gastrointestinale (≈95%) sunt pozitive pentru proteina KIT (CD117) la imunocolorare.
De asemenea, acestea exprimă frecvent DOG1, un alt marker proteic foarte specific pentru tumorile stromale gastrointestinale. Testarea moleculară este din ce în ce mai mult o parte standard a diagnosticului. După confirmarea faptului că o tumoră este tumoră, următorul pas este adesea efectuarea de teste genetice pe ADN-ul tumoral pentru a identifica orice mutații KIT sau PDGFRA. Aceste informații sunt importante din punct de vedere medical, deoarece pot prezice răspunsul la terapie.
În concluzie, diagnosticarea tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) implică identificarea tumorii prin imagistică, confirmarea acesteia cu o biopsie și apoi efectuarea de analize de laborator pentru a o caracteriza. Prin integrarea constatărilor imagistice, a caracteristicilor patologice și a rezultatelor moleculare, echipa medicală poate planifica terapia optimă pentru pacient.
5. Tratament tumori stromale gastrointestinale (GIST)
Tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale a înregistrat progrese remarcabile în ultimele două decenii. Strategia de gestionare depinde de stadiul tumorii - dacă este localizată sau s-a răspândit - precum și de dimensiunea, localizarea și profilul mutațiilor acesteia. Iată principalele abordări terapeutice:
a. Intervenție chirurgicală
Pentru tumori stromale gastrointestinale (GIST) localizate (unele care nu s-au răspândit în locuri îndepărtate), chirurgia este tratamentul de primă linie. Scopul este de a îndepărta complet tumora cu margini clare, păstrând în același timp funcția organelor. Deoarece tumorile stromale gastrointestinale formează de obicei mase bine definite, acestea pot fi adesea excizate fără a fi necesară îndepărtarea foarte extinsă a țesutului.
De exemplu, multe tumori stromale gastrice pot fi îndepărtate printr-o rezecție paneză a stomacului, mai degrabă decât printr-o gastrectomie completă. Chirurgia singură poate fi curativă pentru tumorile stromale gastrointestinale cu risc scăzut. Cu toate acestea, chiar și după îndepărtarea completă, există riscul ca tumora să reapară (celulele microscopice ar putea rămâne sau pot răspândi în altă parte).
Riscul de recurență este mai mare pentru tumorile mai mari, cele cu rată mitotică mare sau tumorile non-gastrice. În cazurile cu risc crescut, chirurgii și oncologii lucrează împreună pentru a adăuga terapii suplimentare.
Este important de menționat că, dacă o tumoare este foarte mare sau se află într-o locație în care intervenția chirurgicală ar fi complexă (de exemplu, la joncțiunea gastroesofagiană sau în rect), medicii pot utiliza terapia neoadjuvantă (imatinib înainte de operație) pentru a micșora mai întâi tumora.
Acest lucru poate facilita intervenția chirurgicală și uneori permite o operație mai puțin invazivă.
b. Terapie țintită (inhibitori ai tirozin kinazei)
Introducerea terapiei medicamentoase țintite a revoluționat tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) și este piatra de temelie pentru cazurile inoperabile sau avansate. Medicamentele-cheie sunt inhibitorii tirozin kinazei (TKI) care blochează în mod specific căile de semnalizare KIT și PDGFRA care declanșează tumora.
Primul și cel mai cunoscut dintre acestea este Imatinib. Imatinib este o pilulă care inhibă enzima KIT, iar impactul său asupra tumorilor stromale gastrointestinale a fost puternic - a fost primul tratament sistemic eficient pentru acest cancer. Imatinib este tratamentul standard de primă linie pentru tumorile avansate sau metastatice, precum și o terapie adjuvantă după intervenția chirurgicală pentru tumorile cu risc crescut.
În tumorile stromale gastrointestinale metastatice, imatinib poate adesea controla boala timp de câțiva ani, micșorând tumorile și ameliorând simptomele. Cu toate acestea, în timp, majoritatea tumorilor dezvoltă rezistență la imatinib (de obicei din cauza unor mutații suplimentare în KIT) și încep să crească din nou.
Din fericire, au fost dezvoltați mai mulți alți TKI pentru utilizare atunci când imatinib nu mai funcționează (sau dacă un pacient nu poate tolera imatinib). Începând cu 2023, există cinci medicamente TKI aprobate pentru tratamentul GIST: imatinib, sunitinib, regorafenib, ripretinib și avapritinib.
Secvența tipică este: imatinib este administrat primul; dacă tumora progresează, sunitinib este utilizat ca a doua linie; Dacă boala progresează din nou, regorafenibul este de linia a treia. În 2020, ripretinibul a fost aprobat ca terapie de linia a patra pentru tumorile stromale gastrointestinale (GIST) după eșecul primelor trei TKI, demonstrând rezultate îmbunătățite în cazurile refractare.
Avapritinibul este un TKI mai nou, eficient în mod specific împotriva tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) cu mutația PDGFRA D842V și este, de asemenea, utilizat în situații de linie avansată pentru GIST cu mutația KIT.
Disponibilitatea acestor medicamente țintite a prelungit semnificativ supraviețuirea pacienților cu tumori avansate. De exemplu, înainte de TKI, supraviețuirea mediană pentru tumorile metastatice era de aproximativ 1-2 ani, în timp ce cu terapia modernă cu TKI, supraviețuirea mediană s-a mai mult decât dublat.
c. Alte terapii
Medicamentele chimioterapice tradiționale (așa cum sunt utilizate în multe tipuri de cancer) au un efect foarte limitat asupra tumorilor stromale gastrointestinale și, în general, nu sunt utile.
Tumorile stromale gastrointestinale sunt considerate „chimiorezistente” la chimioterapia citotoxică standard. Radioterapia are, de asemenea, un rol limitat, deoarece aceste tumori nu răspund de obicei bine la radiații. Cu toate acestea, radiațiile pot fi utilizate în scopuri paliative - de exemplu, pentru ameliorarea durerii sau controlul sângerării de la o anumită leziune tumorală în anumite situații.
În ultimii ani, există un interes tot mai mare pentru imunoterapia pentru tumorile stromale gastrointestinale. Deși aceste tumori nu se numără printre cele mai imunogene, studiile de cercetare explorează medicamente precum inhibitorii PD-1 (blocante ale punctelor de control imun), fie singuri, fie în combinație cu TKI. Dovezile timpurii sugerează o oarecare activitate, în special în contexte combinate, dar imunoterapia pentru tumori stromale gastrointestinal este încă experimentală.
d. Îngrijire multidisciplinară
Deoarece tumorile stromale gastrointestinale (GIST) pot afecta mai multe organe și necesită o gestionare pe termen lung, o echipă de îngrijire integrată este ideală. Chirurgii, oncologii medicali, gastroenterologii, patologii și uneori radiologii intervenționiști joacă cu toții un rol important.
În general, perspectivele tratamentului pentru tumorile stromale gastrointestinale sunt foarte pozitive în comparație cu multe alte afecțiuni maligne, în mare parte datorită apariției medicamentelor țintite.
O combinație de intervenții chirurgicale eficiente și terapie țintită a făcut din supraviețuirea pe termen lung o realitate pentru mulți pacienți, transformând tumora stromală gastrointestinală într-o afecțiune cronică gestionabilă la cei cu boală avansată.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „2023 GEIS Guidelines for gastrointestinal stromal tumors”, Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 24, autori: César Serrano, Javier Martín-Broto, José Manuel Asencio-Pascual, José Antonio López-Guerrero et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37655207/
National Library of Medicine - Gastrointestinal Stromal Tumors
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554541/
National Cancer Institutes - Gastrointestinal Stromal Tumors Treatment
https://www.cancer.gov/types/soft-tissue-sarcoma/hp/gist-treatment-pdq
American Cancer Society - Survival Rates for Gastrointestinal Stromal Tumors
https://www.cancer.org/cancer/types/gastrointestinal-stromal-tumor/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
Te-ar mai putea interesa și...
