Când se recomandă tratamentul cu ceritinib
1. Ce este ceritinib?
2. Ce pacienți sunt tratați cu ceritinib?
a. Tratament de primă linie pentru NSCLC metastatic ALK-pozitiv netratat
b. După progresia bolii în urma terapiei anterioare cu inhibitori ALK (rezistență)
c. Prezența metastazelor cerebrale (sistem nervos central)
3. Când se recomandă tratamentul cu ceritinib?
4. Ce se întâmplă dacă apare rezistența la tratamentul cu ceritinib?
5. În ce alte tipuri de cancer se mai recomandă ceritinib?
a. Limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL) ALK-pozitiv
b. Tumora miofibroblastică inflamatorie (IMT)
c. Neuroblastom și alte tumori modificate de ALK
6. Riscuri și efecte secundare ceritinib
a. Efecte secundare frecvente ceritinib
b. Efecte secundare mai puțin frecvente, dar importante
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85% dintre totalul cancerelor pulmonare, iar aproximativ 3-7% din aceste cazuri implică o rearanjare a genei kinazei limfomului anaplazic (ALK). Această modificare genetică creează o proteină de fuziune care stimulează creșterea necontrolată a cancerului. Terapiile țintite numite inhibitori ai tirozin kinazei ALK (TKI) blochează această proteină și au îmbunătățit foarte mult supraviețuirea în comparație cu chimioterapia tradițională.
1. Ce este ceritinib?
Ceritinib este un inhibitor ALK puternic de a doua generație. Medicii l-au aprobat inițial în 2014 pentru pacienții al căror cancer a progresat în urma tratamentului cu crizotinib (primul medicament ALK), iar mai târziu în 2017 pentru utilizare de primă linie, pe baza studiului clinic ASCEND-4. Astăzi rolul său s-a restrâns, deoarece agenții mai noi prezintă o supraviețuire fără progresia bolii mai lungă, o penetrare mai bună în creier și mai puține efecte secundare severe. Cu toate acestea, ceritinib rămâne o opțiune validă, enumerată în ghiduri, în situații specifice.
Eligibilitatea pacienților pentru Ceritinib în NSCLC ALK-pozitiv
Ceritinib tratează adulții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic cu rearanjare genică ALK confirmată. Medicii confirmă eligibilitatea prin testarea biomarkerilor, starea de sănătate a pacientului și stadiul bolii - ghidurile îl prioritizează în cazuri specifice datorită profilurilor mai bune ale opțiunilor mai noi.
2. Ce pacienți sunt tratați cu ceritinib?
În NSCLC, o rearanjare ALK se observă în aproximativ 3-7% din cazuri (în funcție de studii și populații).
De obicei, acestea sunt persoane care pot fi mai tinere, au cancer pulmonar de tip adenocarcinom și adesea au un istoric de fumat ușor sau deloc.
Când este recomandat ceritinib în acest grup?
Iată principalele scenarii:
a. Tratament de primă linie pentru NSCLC metastatic ALK-pozitiv netratat
Dacă tumora unui pacient este ALK-pozitivă și acesta nu a primit încă terapie sistemică pentru boala metastatică, ceritinib poate fi recomandat ca terapie de primă linie (sistemică inițială). De exemplu:
Studiul ASCEND-4 (care a comparat ceritinib cu chimioterapia cu platină-pemetrexed) a arătat că ceritinib a prelungit supraviețuirea mediană fără progresia bolii (PFS) la 16,6 luni față de 8,1 luni pentru chimioterapie.
Aceasta înseamnă că, în astfel de cazuri, ceritinib poate fi preferat chimioterapiei standard.
b. După progresia bolii în urma terapiei anterioare cu inhibitori ALK (rezistență)
Adesea, pacienții tratați cu inhibitori ALK de primă generație (cum ar fi crizotinib) dezvoltă în cele din urmă rezistență. La cei care au progresat, se poate utiliza ceritinib. O meta-analiză a constatat o rată generală de răspuns (ORR) de ~48% și o rată de control al bolii (DCR) de ~76% în cazul NSCLC cu rearanjare ALK tratat cu ceritinib, cu o supraviețuire medie fără progresie de ~7,26 luni.
Astfel, la pacienții a căror boală a progresat în urma administrării inhibitorilor ALK anteriori sau care nu îi pot tolera, ceritinib este o opțiune recomandată.
c. Prezența metastazelor cerebrale (sistem nervos central)
Deoarece NSCLC ALK-pozitiv se răspândește adesea la creier, un inhibitor ALK eficient trebuie să pătrundă în sistemul nervos central (SNC). Prin urmare, ceritinib este deosebit de relevant în NSCLC ALK+ cu metastaze cerebrale.
3. Când se recomandă tratamentul cu ceritinib?
Când medicii se gândesc la momentul potrivit pentru a recomanda ceritinib, momentul nu este doar un detaliu tehnic - poate afecta cât timp cancerul rămâne sub control și ce opțiuni viitoare rămân disponibile.
1. Primești o singură injecție „de primă linie”
Primul tratament sistemic pe care îl primește un pacient pentru NSCLC metastatic ALK-pozitiv oferă de obicei cea mai lungă perioadă de control al bolii. De aceea, ghidurile pun accentul pe alegerea celui mai puternic inhibitor ALK disponibil de la început, mai degrabă decât pe păstrarea lui „pentru mai târziu”. Medicamentele mai noi, precum alectinib, brigatinib și lorlatinib, tind să fie preferate în tratamentul de primă linie, deoarece acestea țin sub control cancerul mai mult timp și funcționează bine în creier.
Ceritinib are încă un rol aici:
Poate fi ales ca terapie de primă linie atunci când un inhibitor ALK mai nou nu este disponibil sau nu poate fi utilizat din cauza interacțiunilor medicamentoase sau a contraindicațiilor.
2. Necesitatea unei teste ALK timpurii și precise
Ceritinib funcționează numai dacă tumora este ALK-pozitivă, ceea ce trebuie confirmat prin teste moleculare (de exemplu, imunohistochimie, FISH sau secvențiere de generație următoare). Dacă această testare este întârziată sau incompletă, un pacient ar putea:
- Începe mai întâi chimioterapia standard
- Rata oportunitatea de a primi devreme un inhibitor ALK mai eficient
Prin urmare, ghidurile moderne pentru cancerul pulmonar pun accentul pe efectuarea unor teste moleculare ample imediat ce este diagnosticat NSCLC avansat, astfel încât fuziunile ALK să fie descoperite înainte de începerea tratamentului.
3. Metastaze cerebrale și momentul în care se manifestă
NSCLC ALK-pozitiv prezintă un risc relativ ridicat de răspândire la creier. Inițierea timpurie a unui inhibitor ALK cu o bună penetrare a sistemului nervos central (SNC) poate întârzia sau reduce implicarea creierului. Ceritinib a demonstrat o activitate semnificativă împotriva metastazelor cerebrale; în studiul ASCEND-4, rata de răspuns intracranian a fost de 57% la pacienții cu boli cerebrale măsurabile.
Deoarece metastazele cerebrale sunt mai greu de tratat și pot provoca simptome grave, mulți oncologi preferă să utilizeze un inhibitor ALK eficient înainte de apariția complicațiilor cerebrale majore. Acesta este un alt motiv pentru care momentul terapiei țintite (inclusiv ceritinib) este atât de crucial.
4. Menținerea opțiunilor pe parcurs
De fiecare dată când un cancer progresează, oncologii încearcă să treacă la următorul tratament cel mai eficient. Dacă ceritinib este utilizat devreme, acest lucru afectează medicamentele disponibile ulterior (și invers). Modelele de rezistență pot diferi, de asemenea, în funcție de medicamentul utilizat primul. Recenziile privind rezistența la diverși inhibitori ALK (crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib) arată mutații de rezistență care se suprapun, dar nu sunt identice.
4. Ce se întâmplă dacă apare rezistența la tratamentul cu ceritinib?
Chiar și cu inhibitori ALK puternici, cum ar fi ceritinib, rezistența se dezvoltă aproape întotdeauna în cele din urmă. Înțelegerea acestui fapt ajută la explicarea motivului pentru care planurile de tratament se schimbă în timp.
Cum detectează medicii rezistența la tratamentul cu ceritinib? Când scanările arată că cancerul crește din nou sub ceritinib, următorul pas este să se afle de ce. Aceasta implică adesea:
- Repetarea biopsiei tumorale (dacă este sigură) sau
- O biopsie lichidă, care este un test de sânge care încearcă să identifice ADN-ul tumoral care circulă în fluxul sangvin
Aceste teste pot dezvălui mutații specifice de rezistență la ALK sau activarea altor căi. Recenziile privind NSCLC ALK-pozitiv subliniază faptul că re-biopsia la progresie este foarte utilă pentru a ghida următoarele opțiuni de tratament.
Ce se întâmplă după ce ceritinib nu mai funcționează?
Odată ce rezistența este confirmată, oncologii pot:
- Trece la un alt inhibitor ALK (adesea un medicament de a treia generație, cum ar fi lorlatinib), mai ales dacă sunt detectate anumite mutații ALK pe care lorlatinib le poate depăși.
- Utiliza tratamente locale, cum ar fi radioterapia, pentru câteva zone izolate de progresie (de exemplu, o singură leziune cerebrală), continuând în același timp tratamentul cu ceritinib dacă cea mai mare parte a cancerului este încă controlată.
- Se trece la chimioterapie sau imunoterapie dacă opțiunile țintite sunt epuizate sau nepotrivite.
5. În ce alte tipuri de cancer se mai recomandă ceritinib?
Deși ceritinib este aprobat în principal pentru NSCLC ALK-pozitiv, modificările genei ALK pot apărea în alte tipuri de cancer. Cercetătorii explorează activ rolul ceritinibului în aceste contexte.
a. Limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL) ALK-pozitiv
ALCL este un tip de limfom non-Hodgkin cu celule T, care afectează adesea copiii și adulții tineri. Multe cazuri pediatrice de ALCL poartă fuziunea NPM1-ALK, ceea ce face ca ALK să fie un factor determinant clar.
Un studiu de fază 1 la copii și adolescenți cu malignități ALK-pozitive (inclusiv ALCL) a constatat că ceritinib a produs rate de răspuns ridicate în ALCL recidivat sau refractar.
b. Tumora miofibroblastică inflamatorie (IMT)
Tumora miofibroblastică inflamatorie este un tip rar de tumoare care poate apărea în diverse organe. Aproximativ 60-80% dintre tumorile miofibroblastice inflamatorii au rearanjări ale genei ALK, ceea ce le face ținte potențiale pentru inhibitorii ALK.
În același studiu pediatric cu ceritinib, pacienții cu tumoră miofibroblastică inflamatorie ALK-pozitiv au prezentat rate de răspuns încurajatoare, multe tumori micșorându-se sau stabilizându-se.
Rapoartele de caz au descris un control durabil al IMT ALK-pozitiv atunci când pacienții au primit inhibitori ALK secvențiali, inclusiv ceritinib.
Pe scurt, ceritinib este luat în considerare atunci când un IMT ALK-pozitiv este inoperabil (nu poate fi îndepărtat complet) sau metastatic, iar opțiunile standard sunt limitate.
c. Neuroblastom și alte tumori modificate de ALK
Un subset mai mic de neuroblastoame - un cancer infantil al țesutului nervos - poartă mutații activatoare ALK. Ceritinib a fost testat la copii cu neuroblastom recidivant sau refractar cu modificări ALK. Ratele de răspuns sunt mai modeste (aproximativ unul din cinci), dar unii pacienți experimentează o contracție semnificativă a tumorii.
Există, de asemenea, date de laborator și clinice timpurii care sugerează că ceritinib poate avea activitate în:
- Limfom anaplazic cu celule mari ALK-pozitiv la adulți
- Colangiocarcinom (cancer al ductului biliar) prin efecte în afara țintei asupra căilor de creștere, chiar și în tumorile fără rearanjări clasice ALK
Cu toate acestea, aceste utilizări nu sunt indicații standard. De obicei, acestea sunt luate în considerare doar:
- În cadrul unui studiu clinic sau
- Pe o bază atent justificată de la caz la caz, la centre specializate în cancer.
6. Riscuri și efecte secundare ceritinib
Toate medicamentele puternice împotriva cancerului au efecte secundare, iar ceritinib nu face excepție.
a. Efecte secundare frecvente ceritinib
Printre cele mai frecvente efecte secundare ale ceritinibului se numără:
Foarte frecvente, în special la doze mai mari sau atunci când sunt administrate pe stomacul gol. Se ameliorează adesea atunci când ceritinib este administrat cu alimente la doza recomandată de 450 mg (mai degrabă decât 750 mg à jeun).
- Diaree
Scaune moi sau apoase pot apărea frecvent. Sunt periculoase în principal dacă sunt severe sau prelungite (risc de deshidratare, dezechilibru electrolitic).
- Dureri și disconfort abdominal
La mulți pacienți se raportează crampe, balonare sau dureri generale de stomac.
- Pierderea poftei de mâncare și pierderea în greutate
Tulburările gastro-intestinale pot îngreuna alimentația, ducând la pierderi neintenționate în greutate în timp.
- Oboseală
O senzație generală de oboseală sau energie scăzută este frecventă, deși este greu de separat de efectele cancerului în sine.
Analizele de sânge pot arăta valori crescute ale ALT, AST sau bilirubinei, uneori fără simptome. Majoritatea cazurilor sunt ușoare, dar creșterile semnificative necesită pauză sau reducerea dozei.
b. Efecte secundare mai puțin frecvente, dar importante
Există câteva riscuri mai puțin frecvente, dar importante clinic, pe care medicul le va urmări:
- Modificări ale ritmului cardiac (prelungirea intervalului QT):
Ceritinib poate prelungi intervalul QT pe un ECG la unii pacienți, ceea ce, în cazuri rare, poate declanșa aritmii grave. Persoanele cu anumite afecțiuni cardiace preexistente sau care iau alte medicamente care prelungesc intervalul QT necesită prudență suplimentară.
- Inflamația plămânilor (boală pulmonară interstițială / pneumonită):
Foarte rar, dar dacă apar tuse nouă sau agravată, dificultăți de respirație sau febră, este important să alertați imediat echipa de oncologie.
- Creșteri ale enzimelor pancreatice sau modificări ale glicemiei:
Ceritinib poate crește nivelurile de amilază/lipază și uneori poate crește glicemia, așa că pacienții diabetici pot necesita o monitorizare mai atentă.
Majoritatea acestor evenimente sunt mai puțin frecvente, dar explică de ce analizele de sânge regulate și ECG-urile ocazionale fac parte din monitorizarea de rutină.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Efficacy and safety of ceritinib in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis”, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2020, Wei Tian MD, Ping Zhang MD, Yuan Yuan PhD, Xiao-Hui Deng MD, Rui Yue PhD, Xiao-Zhu Ge MD
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpt.13157
Studiul „Therapeutic Implications of Ceritinib in Cholangiocarcinoma beyond ALK Expression and Mutation”, Pharmaceuticals 2024, autori: Kyaw Zwar Myint, Brinda Balasubramanian, Simran Venkatraman et al.
https://www.mdpi.com/1424-8247/17/2/197
Studiul „Assessment of Alectinib vs Ceritinib in ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer in Phase 2 Trials and in Real-world Data”, JAMA Netw Open, 2021, autori: Samantha Wilkinson, Alind Gupta, Nicolas Scheuer
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784786
Te-ar mai putea interesa și...
