Tratamentul cu afatinib în cancer pulmonar
Tratamentul cu afatinib în cancer pulmonar
Tratamentul cu afatinib în cancer pulmonar
1. Cum acționează afatinibul
a. Afatinib poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților fără progresia bolii
b. Afatinib este eficient în cazul mutațiilor EGFR mai puțin frecvente
c. Afatinib este benefic pe termen lung
2. Mecanisme comune în rezistență dobândită la terapie
3. Cum se face selecția pacienților pentru terapia cu afatinib?
a. În funcție de subtipul de mutație EGFR
b. Dacă un pacient prezintă recidive fără mutația T790M
c. În funcție de factori specifici pacientului: Comorbidități și tolerabilitate
4. Efecte secundare afatinib în cancerul pulmonar
a. Efecte adverse frecvente ale afatinibului
b. Efecte secundare grave și mai puțin frecvente ale afatinibului
Cancerul pulmonar rămâne una dintre principalele cauze de deces asociate cancerului la nivel mondial. Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85% din totalul cancerelor pulmonare.
Printre pacienții cu NSCLC, un subset prezintă mutații în gena receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR) - aceste mutații EGFR apar în aproximativ 10-15% din cazurile de NSCLC în populațiile occidentale și până la ~40% în populațiile asiatice.
Mutațiile EGFR determină creșterea tumorii, în special la nefumătorii cu adenocarcinom și prezic sensibilitatea la terapiile direcționate către EGFR. Afatinib este o terapie direcționată cunoscută sub numele de inhibitor al tirozin kinazei (TKI) EGFR, care a devenit o opțiune importantă de tratament pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu mutație EGFR. A fost aprobat pentru prima dată în 2013 ca TKI EGFR de a doua generație pentru NSCLC avansat cu mutație EGFR, după ce a demonstrat rezultate superioare față de chimioterapie în studiile clinice.
În 2018, FDA din SUA a aprobat afatinib pentru anumite mutații EGFR mai puțin frecvente (G719X, L861Q și S768I), pe baza dovezilor emergente privind eficacitatea sa în aceste subtipuri mai puțin frecvente.
1. Cum acționează afatinibul
Afatinib este un inhibitor de tirozin kinază EGFR de a doua generație cu un mecanism de acțiune unic și ireversibil. Spre deosebire de inhibitorii de tirozin kinazic (TKI) EGFR de primă generație (precum erlotinib și gefitinib), care se leagă reversibil de domeniul kinazic al EGFR, afatinib se leagă covalent și blochează domeniile kinazice ale întregii familii de receptori ErbB (care include EGFR/HER1, HER2, HER3 și HER4).
Prin formarea unei legături permanente la situsul de legare a ATP, afatinib inactivează eficient acești receptori și previne căile de semnalizare din aval care determină proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase.
Această blocadă pan-HER oprește semnalele cheie de creștere (cum ar fi căile RAS/RAF/MEK/ERK și PI3K/AKT) de care se bazează tumora pentru creștere.
a. Afatinib poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților fără progresia bolii
Afatinib a demonstrat o eficacitate clinică semnificativă la pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR, în special ca terapie inițială. Studiile clinice pivot (de exemplu, LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6) au stabilit că afatinib depășește semnificativ chimioterapia tradițională la pacienții cu EGFR-pozitivi.
În aceste studii, afatinib a dublat ratele de răspuns și a îmbunătățit supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) în comparație cu chimioterapia.
De exemplu, PFS mediană în cazul tratamentului cu afatinib a fost de ordinul a 11-13 luni la pacienții cu mutații EGFR comune, semnificativ mai lungă decât cele ~6 luni observate în cazul chimioterapiei la această populație.
b. Afatinib este eficient în cazul mutațiilor EGFR mai puțin frecvente
Mai mult decât atât, afatinibul a demonstrat eficacitate dincolo de cele două mutații EGFR „clasice” (deleții ale exonului 19 și L858R al exonului 21). O parte din pacienții cu mutații EGFR au mutații mai puțin frecvente (cum ar fi G719X) care, în mod istoric, au răspuns mai puțin bine la inhibitorii de tirozin kinază (TKI) de primă generație. Cu toate acestea, afatinibul a demonstrat o activitate substanțială împotriva multora dintre aceste variante EGFR mai puțin frecvente.
c. Afatinib este benefic pe termen lung
Deși majoritatea pacienților vor experimenta în cele din urmă progresia bolii, un subset poate obține răspunsuri foarte durabile la afatinib. Într-un studiu recent de urmărire pe termen lung a afatinibului de primă linie (studiul TIMELY), aproximativ 18% dintre pacienții cu mutații EGFR (mulți cu comorbidități, nepotriviți pentru chimioterapie) au continuat tratamentul cu afatinib mai mult de 18 luni, cu câțiva pacienți care au urmat tratament mai mult de 3-5 ani.
Aceste descoperiri sugerează că, prin selectarea și monitorizarea adecvate a pacienților, afatinib poate oferi un control prelungit al bolii la un număr mic de pacienți.
2. Mecanisme comune în rezistență dobândită la terapie
În ciuda eficacității inițiale a afatinibului și a altor inhibitori de tirozin kinază (TKI) ai EGFR, practic toți pacienții dezvoltă în cele din urmă rezistență dobândită la terapie. Înțelegerea acestor mecanisme de rezistență este crucială pentru gestionarea progresiei și ghidarea tratamentelor ulterioare.
Mutația EGFR T790M: Cel mai frecvent mecanism de rezistență la inhibitorii EGFR de primă sau a doua generație este apariția unei mutații secundare „gatekeeper” în EGFR, cunoscută sub numele de T790M. Această mutație punctuală în exonul 20 crește afinitatea receptorului pentru ATP, reducând astfel eficacitatea de legare a TKI competitivi pentru ATP, cum ar fi afatinibul.
Aproximativ 50-70% dintre tumorile care progresează sub afatinib s-au dovedit a fi dobândit mutația T790M.
Căi alternative de semnalizare: Un număr mic de tumori ocolește inhibarea EGFR prin activarea căilor de semnalizare paralele sau în aval. De exemplu, amplificarea proto-oncogenei MET este o cale de rezistență bine documentată, care apare în ~5-15% din cazurile rezistente.
Amplificarea MET oferă un semnal alternativ de creștere care nu se bazează pe EGFR, ceea ce face ca inhibitorii de tirozin kinază (TKI) ai EGFR să fie mai puțin eficienți. Alte modificări includ amplificări sau mutații în HER2 (un alt membru al familiei ErbB), care pot conduce la creșterea tumorii în ciuda blocării EGFR.
Upreglarea HER3 și formarea crescută a heterodimerilor EGFR/HER3 au fost, de asemenea, observate în cazul expunerii cronice la TKI EGFR.
Transformare fenotipică: Unele tipuri de cancer evită inhibitorii tirozin kinază (TKI) prin modificarea caracteristicilor celulare. Un subset de adenocarcinoame pulmonare cu mutații EGFR se poate transforma în cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) sau poate suferi o tranziție epitelio-mezenchimală (TEM) după tratament.
Aceste transformări fac ca tumora să fie în mod inerent mai puțin receptivă la inhibitorii EGFR, necesitând trecerea la chimioterapie sau alte terapii.
În practica clinică, atunci când un pacient tratat cu afatinib prezintă progresia bolii, medicii efectuează adesea o re-biopsie sau o analiză a ADN-ului plasmatic pentru a identifica mecanismul de rezistență. Dacă se identifică T790M, se administrează de obicei osimertinib și poate duce la o nouă contracție a tumorii.
Dacă se identifică amplificarea MET sau alte căi de bypass, se pot lua în considerare strategii combinate (cum ar fi adăugarea de inhibitori MET) sau chimioterapia. Este important de menționat că modelul de rezistență poate influența rezultatele ulterioare: de exemplu, pacienții care progresează cu o mutație T790M vizabilă și primesc osimertinib tind să aibă o supraviețuire generală mai lungă în comparație cu cei fără o mutație de rezistență vizibilă identificată.
3. Cum se face selecția pacienților pentru terapia cu afatinib?
Selecția pacienților pentru terapia cu afatinib implică luarea în considerare a biologiei tumorale (subtipul de mutație), a tratamentelor anterioare, a tolerabilității și chiar a factorilor practici, cum ar fi disponibilitatea medicamentelor.
a. În funcție de subtipul de mutație EGFR
Afatinib este aprobat și eficient pentru pacienții cu NSCLC cu mutații activatoare EGFR. Acestea includ mutațiile comune - deleții ale exonului 19 și exonul 21 L858R - care împreună constituie ~85-90% din cazurile cu mutații EGFR.
Pacienții cu aceste mutații obțin beneficii semnificative de pe urma afatinibului, după cum demonstrează îmbunătățirea PFS și a controlului simptomelor față de chimioterapie.
Cu toate acestea, așa cum s-a discutat, pentru aceste mutații comune, mulți medici preferă acum osimertinib ca tratament de primă linie, datorită avantajului demonstrat în ceea ce privește supraviețuirea. Afatinib poate fi încă ales pentru unii dintre acești pacienți în situații în care osimertinib nu este disponibil sau la persoanele care nu pot tolera un medicament în detrimentul celuilalt.
Pentru mutațiile EGFR mai puțin frecvente, afatinib este adesea un tratament de elecție. Dovezile clinice indică faptul că afatinib dă rezultate mai bune în cazul acestor mutații în comparație cu TKI-urile de primă generație sau chimioterapia.
În plus, afatinib a demonstrat activitate împotriva unei game largi de mutații EGFR mai rare (de exemplu, anumite mutații punctuale ale exonului 18 și exonului 19 sau mutații compuse). Prin urmare, atunci când este identificată o mutație EGFR atipică, afatinib este frecvent considerat tratamentul preferat datorită acoperirii sale pan-familiale EGFR.
b. Dacă un pacient prezintă recidive fără mutația T790M
La pacienții cu EGFR-pozitivi netratați anterior, osimertinibul este standardul pentru mutațiile comune, dar afatinibul poate fi utilizat în prima linie dacă este justificat de tipul mutației sau de alți factori. În contextul post-primă linie, afatinibul poate fi utilizat dacă un pacient care a primit anterior un TKI de primă generație prezintă recidive fără mutația T790M.
În unele cazuri, oncologii ar putea secvenția afatinibul după un alt TKI sau invers, dar nu există o regulă universală. Dacă un pacient a început tratamentul cu osimertinib și prezintă recidive (în special fără alte mutații vizabile), afatinibul nu este, în general, utilizat ca terapie ulterioară; în acel moment, se iau în considerare alte abordări (studii clinice, chimioterapie etc.).
c. În funcție de factori specifici pacientului: Comorbidități și tolerabilitate
Profilul efectelor secundare ale afatinibului poate fi mai intens la doza inițială, astfel încât factorii pacienților precum vârsta, starea de sănătate inițială și funcția organelor sunt relevanți.
În concluzie, candidații ideali pentru afatinib sunt pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR (în special cei cu mutații EGFR mai puțin frecvente sau cei care nu pot accesa osimertinib) care pot fi monitorizați îndeaproape și gestionați pentru efecte secundare.
4. Efecte secundare afatinib în cancerul pulmonar
Terapiile țintite precum afatinib evită multe dintre toxicitățile severe ale chimioterapiei tradiționale, dar vin cu propriul set de efecte secundare. Inhibarea EGFR de către afatinib în țesuturile normale (cum ar fi pielea și mucoasa intestinală) și direcționarea sa mai largă asupra familiei HER explică o mare parte din profilul său de efecte adverse.
În general, spectrul de efecte secundare al afatinib este similar cu cel al altor inhibitori de tirozin kinază (TKI) EGFR, cu o frecvență crescută datorită acțiunii sale puternice și ireversibile.
a. Efecte adverse frecvente ale afatinibului
În studiile clinice (de exemplu, LUX-Lung 3, 6, 7, 8), cele mai frecvente efecte adverse legate de afatinib au fost: diaree, erupție cutanată (erupție acneiformă), stomatită (afte bucale), paronihie (inflamație în jurul unghiilor) și piele uscată.
De fapt, diareea este cel mai frecvent efect secundar - raportat la peste 90% dintre pacienții tratați cu afatinib (toate gradele) în unele studii.
Erupțiile cutanate asemănătoare acneei sau erupțiilor cutanate asemănătoare acneei apar la aproximativ jumătate până la două treimi dintre pacienți, iar mucozita (durere la nivelul gurii și ulcere orale) la aproape tot atâtea.
Infecțiile sau inflamațiile patului unghial (paronichia) și alte probleme ale pielii/unghiilor sunt, de asemenea, frecvent observate din cauza rolului EGFR în homeostazia pielii.
Aceste efecte secundare sunt efecte de clasă ale inhibitorilor EGFR; cu toate acestea, intensitatea afatinibului poate fi mai mare deoarece afectează mai mulți receptori HER, iar afatinib a demonstrat o tendință similară pentru toxicitate gastro-intestinală și dermatologică mai mare la doză completă.
b. Efecte secundare grave și mai puțin frecvente ale afatinibului
Diareea poate duce la deshidratare și leziuni renale dacă nu este tratată prompt. Unii pacienți pot prezenta pierderi semnificative în greutate, oboseală sau scăderea poftei de mâncare în timp ce iau afatinib.
Ca toți inhibitorii de tirozin kinază (TKI) ai EGFR, afatinib prezintă riscul de boală pulmonară interstițială (BPI) - o inflamație rară, dar potențial severă, a țesutului pulmonar. Aceasta apare rar (la <2% dintre pacienți), dar este monitorizată îndeaproape, deoarece poate pune viața în pericol.
Gestionarea proactivă a efectelor secundare este esențială pentru menținerea tratamentului cu afatinib de către pacienți și pentru obținerea de beneficii de pe urma medicamentului.
Diareea trebuie gestionată agresiv cu medicamente antidiareice (cum ar fi loperamida) la cel mai timpuriu semn de scaun moale.
Reacțiile cutanate (erupții cutanate, uscăciune) sunt gestionate cu creme topice, antibiotice (pentru erupții acneiforme) și uneori întreruperi ale dozelor în cazurile severe.
Îngrijirea corectă a pielii (emoliente, cremă de protecție solară) și, eventual, cremele profilactice pot atenua erupțiile cutanate. Aftele bucale pot fi gestionate cu ape de gură, analgezice topice și menținerea igienei orale.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Impact of Dose Reduction of Afatinib Used in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis”, Front. Pharmacol., 29 November 2021, Sec. Pharmacology of Anti-Cancer Drugs, autori: Ziyu Wang et al.
https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2021.781084/full
Studiul „Afatinib for the Treatment of NSCLC with Uncommon EGFR Mutations: A Narrative Review”, Curr. Oncol. 2023, autori: Yingying Jiang et al.
https://www.mdpi.com/1718-7729/30/6/405
Studiul „Long term efficacy of first-line afatinib and the clinical utility of ctDNA monitoring in patients with suspected or confirmed EGFR mutant non-small cell lung cancer who were unsuitable for chemotherapy”, British Journal of Cancer volume 132, pages245–252 (2025), autori: Sanjay Popat, Adam Januszewski, Mary O’Brien et al.
https://www.nature.com/articles/s41416-024-02901-6
Te-ar mai putea interesa și...
