Terapiile anticancer care activează sistemul imun reprezintă o adevărată "revoluție în desfășurare", cu rezultate remarcabile pentru mulți pacienți, atât în ceea ce privește răspunsul terapeutic, cât și durata acestuia.

Moleculele care blochează proteina 4 asociată limfocitului T citotoxic (CTLA-4), proteinei morții programate 1(PD-1) ori ligandului proteinei morții programate (PDL-1) pun în mișcare limfocitele T supresate de către celulele tumorale. Pe această cale, imunoterapiile pot micșora semnificativ volumul tumoral și pot ameliora rata de supraviețuire chiar și la pacienții la care alte terapii oncologice nu au dat rezultate.

Puțini pacienți răspund la imunoterapie

Din păcate, doar 20-40% dintre pacienți răspund la imunoterapie și, pentru că aceste molecule pot activa o serie întreagă de celule implicate în răspunsul imun, nu de puține ori inițiază răspunsuri autoimune severe. În aceste condiții, dacă ar există posibilitatea de a ști de la bun început care dintre pacienți este non-responder s-ar putea, pe de o parte, economisi fonduri, iar, pe de altă parte, s-ar evita expunerea inutilă a multor pacienți la imunoterapie și implicit la reacțiile adverse de tip autoimun care în anumite situații pot pune în pericol viață pacienților.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Noile tehnologii de secvențiere (NGS-next generetion sequencing) au început să identifice responderii. Testele care măsoară profilul genetic al tumorilor, precum și activitatea imunitară a gazdei sunt indispensabile pentru designul trialurilor clinice care urmăresc activitatea diverselor molecule imunooncologice.

Teste pentru identificarea profilului genetic al tumorilor

Încă din 2017, FDA (Agenția Federală a Medicamentului din SUA) a aprobat utilizarea a două teste diagnostice care folosesc tehnologia NGS în vederea caracterizării profilului genetic al oricărei tumori solide. În ultimii ani se poate vorbi de o adevărată revoluție în domeniu și tot mai multe informații obținute își dovedesc utilitatea clinică.

La ora actuală, mutațiile genetice de tipul BRCA 1, EGFR sau KRAS se folosesc de rutină în vederea identificării, fie a riscului pacientului de a dezvolta diverse tipuri de cancer, fie a rezistenței terapeutice la diferite molecule. Testele care cuantifică nivelul de exprimare a PD-L1 îndrumă către eventualul beneficiu clinic al terapiei anti PD-L1 și poate informa asupra opțiunilor de tratament. Cu toate acestea, testele uni-marker sunt desigur insuficiente pentru a putea caracteriza întreaga complexitate genetică a unei tumori. Profiling-ul genetic al țesutului tumoral prin tehnologia NGS reprezintă un mijloc rapid și rentabil de analiză simultană a mai multor ținte, precum și de identificare de noi biomarkeri.

Recent, eforturile cercetării s-au îndreptat spre utilizarea NGS în cuantificarea numărului de mutații în celulele tumorale (TMB-tumor mutational burden) și către identificarea căilor genetice care interferă cu mecanismele de reparare ale ADN-ului și determină mutații acumulatorii (de exemplu, MSI-instabilitatea microstatelitară). TMB și MSI sunt importante pentru că celulele neoplazice care prezintă un număr semnificativ de mutații sunt susceptibile să producă proteine recunoscute de către sistemul imun drept străine și astfel susceptibile pentru inițierea unui răspuns imun. Nivelurile ridicate TMB sau MSI se corelează cu un prognostic mai bun pentru pacienții cu diverse forme de cancer care primesc imunoterapie.

În timp ce MSI este un biomarker "universal" pentru imunoterapia cu pembrolizumab, rămân încă destul de multe necunoscute în privința utilizării atât a MSI, cât și a TMB ca biomarkeri de rutină. Pentru că există mai multe căi de măsurare a TMB și pentru că valorile acestora diferă în funcție de tipul de tumoră, se impun standarde consistente de măsurare și de stabilire a limitei pentru fiecare dintre tumori.

Corelația între nivelele crescute TMB și răspunsul favorabil la imunoterapie nu este valabil pentru toți pacienții, ceea ce înseamnă că acest biomarker este perfectibil.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Este foarte clar că nu se poate vorbi de un biomarker universal și că pentru a identifica pacientul responsiv la imunoterapie este nevoie de o combinație complexă de markeri, practic specifică fiecărei tumori. În plus, nu numai profilul genetic al tumorii poate influența răspunsul la imunoterapie. Un rol important îl are sistemul imunitar al gazdei și implicit interacțiunea între celule la nivelul micromediului tumoral. În particular, creșterea infiltrării cu celule T la nivel peritumoral pare să se asocieze cu o creștere a supraviețuirii și cu un răspuns favorabil la imunoterapie. Cu toate acestea, factorii care determină ca o tumoră să aibă nivele crescute sau scăzute ale infiltrării cu limfocite T rămân deocamdată mai degrabă la nivel de intuiție decât de înțelegere.

Sursa foto: Shutterstock