De ce este necesară identificarea pacienților care răspund la imunoterapie?

Terapiile anticancer care activează sistemul imunitar reprezintă o adevărată revoluție în desfășurare, să-i spunem așa, cu rezultate remarcabile pentru mulți pacienți, atât în ceea ce privește răspunsul terapeutic, cât și durata acestuia. Ce înseamnă imunoterapie, ce medicamente sunt folosite în imunoterapie și cum se identifică pacienții pentru care ar putea fi utilă?

Imunoterapia este o formă de tratament medical care implică utilizarea sistemului imunitar al organismului pentru a combate și a controla afecțiuni precum cancerul, bolile autoimune și alte boli ale sistemului imunitar. Această abordare se bazează pe ideea că sistemul imunitar al organismului poate fi stimulat pentru a lupta împotriva bolilor. 

Moleculele care blochează proteina 4 asociată limfocitului T citotoxic (CTLA-4), proteinei morții programate 1(PD-1) ori ligandului proteinei morții programate (PDL-1) pun în mișcare limfocitele T supresate de către celulele tumorale. Pe această cale, imunoterapiile pot micșora semnificativ volumul tumoral și pot ameliora rata de supraviețuire chiar și la pacienții la care alte terapii oncologice nu au dat rezultate.

Anumite medicamente folosite în imunoterapie activează sistemul imunitar al pacientului pentru a recunoaște și a distruge celulele canceroase. Această metodă de tratament poate fi utilizată singură sau în combinație cu alte forme de tratament, cum ar fi chimioterapia, radioterapia sau intervenția chirurgicală.

RECOMANDĂRILE EXPERȚILOR DOC

Prea puțini pacienți răspund la imunoterapie

Din păcate, doar 20-40% dintre pacienți răspund la imunoterapie și, pentru că aceste molecule pot activa o serie întreagă de celule implicate în răspunsul imun, nu de puține ori inițiază răspunsuri autoimune severe. În aceste condiții, dacă ar exista posibilitatea de a ști de la bun început care dintre pacienți este non-responder s-ar putea, pe de o parte, economisi fonduri, iar, pe de altă parte, s-ar evita expunerea inutilă a multor pacienți la imunoterapie și implicit la reacțiile adverse de tip autoimun care în anumite situații pot pune în pericol viața acestora.

Noile tehnologii de secvențiere (NGS-next generetion sequencing) au început să identifice responderii. Testele care măsoară profilul genetic al tumorilor, precum și activitatea imunitară a gazdei sunt indispensabile pentru designul trialurilor clinice care urmăresc activitatea diverselor molecule imunooncologice.

Teste pentru identificarea profilului genetic al tumorilor

Încă din 2017, FDA (Agenția Federală a Medicamentului din SUA) a aprobat utilizarea a două teste diagnostice care folosesc tehnologia NGS în vederea caracterizării profilului genetic al oricărei tumori solide. În ultimii ani se poate vorbi de o adevărată revoluție în domeniu și tot mai multe informații obținute își dovedesc utilitatea clinică.

La ora actuală, mutațiile genetice de tipul BRCA 1, EGFR sau KRAS se folosesc de rutină în vederea identificării, fie a riscului pacientului de a dezvolta diverse tipuri de cancer, fie a rezistenței terapeutice la diferite molecule. Testele care cuantifică nivelul de exprimare a PD-L1 îndrumă către eventualul beneficiu clinic al terapiei anti PD-L1 și poate informa asupra opțiunilor de tratament. 

Cu toate acestea, testele uni-marker sunt desigur insuficiente pentru a putea caracteriza întreaga complexitate genetică a unei tumori. Profiling-ul genetic al țesutului tumoral prin tehnologia NGS reprezintă un mijloc rapid și rentabil de analiză simultană a mai multor ținte, precum și de identificare de noi biomarkeri.

Recent, eforturile cercetării s-au îndreptat spre utilizarea NGS în cuantificarea numărului de mutații în celulele tumorale (TMB-tumor mutational burden) și către identificarea căilor genetice care interferează cu mecanismele de reparare ale ADN-ului și determină mutații acumulatorii (de exemplu, MSI-instabilitatea microstatelitară). 

TMB și MSI sunt importante pentru că celulele neoplazice care prezintă un număr semnificativ de mutații sunt susceptibile să producă proteine recunoscute de către sistemul imunitar drept străine și astfel susceptibile pentru inițierea unui răspuns imun. Nivelurile ridicate TMB sau MSI se corelează cu un prognostic mai bun pentru pacienții cu diverse forme de cancer care primesc imunoterapie.

În timp ce MSI este un biomarker „universal” pentru imunoterapia cu pembrolizumab, rămân încă destul de multe necunoscute în privința utilizării atât a MSI, cât și a TMB ca biomarkeri de rutină. Pentru că există mai multe căi de măsurare a TMB și pentru că valorile acestora diferă în funcție de tipul de tumoră, se impun standarde consistente de măsurare și de stabilire a limitei pentru fiecare dintre tumori. Corelația între nivelele crescute TMB și răspunsul favorabil la imunoterapie nu este valabil pentru toți pacienții, ceea ce înseamnă că acest biomarker este perfectibil.

Este foarte clar că nu se poate vorbi de un biomarker universal și că, pentru a identifica pacientul responsiv la imunoterapie, este nevoie de o combinație complexă de markeri, practic specifică fiecărei tumori. În plus, nu numai profilul genetic al tumorii poate influența răspunsul la imunoterapie. 

Un rol important îl are sistemul imunitar al gazdei și implicit interacțiunea între celule la nivelul micromediului tumoral. În particular, creșterea infiltrării cu celule T la nivel peritumoral pare să se asocieze cu o creștere a supraviețuirii și cu un răspuns favorabil la imunoterapie. Cu toate acestea, factorii care fac ca o tumoră să aibă niveluri crescute sau scăzute ale infiltrării cu limfocite T rămân deocamdată mai degrabă la nivel de intuiție decât de înțelegere.

Forme de imunoterapie 

Imunoterapia poate lua diverse forme, inclusiv:

  • Utilizarea de anticorpi monoclonali, care sunt molecule proiectate pentru a se lega de anumite proteine de pe suprafața celulelor canceroase sau a celulelor sistemului imunitar pentru a le activa sau a le bloca anumite funcții.
  • Terapia cu celule T, care implică modificarea genetică a celulelor T ale pacientului pentru a le ajuta să identifice și să distrugă celulele canceroase.
  • Utilizarea de vaccinuri terapeutice, care stimulează sistemul imunitar al pacientului să răspundă la prezența celulelor canceroase.
  • Blocarea checkpoint-urilor imune, cu medicamente care nu lasă anumite proteine de pe suprafața celulelor canceroase sau a celulelor sistemului imunitar să împiedice activitatea sistemului imunitar în lupta împotriva cancerului.

Medicamente folosite în imunoterapie

Imunoterapia folosește o varietate de medicamente și tehnici pentru a stimula sistemul imunitar al pacientului să recunoască bolile și să lupte împotriva lor.

Anticorpi monoclonali

Acestea sunt proteine proiectate să se lege de anumite molecule prezente pe suprafața celulelor sau a moleculelor din mediu. În imunoterapie, acestea pot fi folosite pentru a bloca sau pentru a activa anumite căi imune. Exemple includ ipilimumab, trastuzumab și rituximab.

Inhibitori ai punctelor de control

Acești agenți blochează punctele de control imune care împiedică sistemul imunitar să atace celulele canceroase. Exemple includ inhibitorii PD-1 (cum ar fi pembrolizumab și nivolumab) și inhibitorii PD-L1 (cum ar fi atezolizumab și durvalumab).

Vaccinuri terapeutice

Aceste vaccinuri sunt concepute pentru a stimula sistemul imunitar al pacientului să recunoască și să lupte împotriva celulelor canceroase specifice. Acestea pot fi realizate din celule canceroase modificate sau din substanțe care sunt specifice pentru tumora pacientului.

Celule T modificate genetic

Terapia cu celule T modificate genetic implică prelevarea de celule T de la pacient sau de la alte surse și modificarea genetică pentru a le ajuta să recunoască și să distrugă celulele canceroase.

Interleukine și interferoni

Aceste substanțe sunt molecule de semnalizare care ajută la reglarea răspunsului imun; pot fi utilizate în tratamentul cancerului și al altor boli pentru a stimula sistemul imunitar să lupte împotriva celulelor bolnave.

Pe ce se concentrează cerectările în imunoterapie?

Cele de mai sus sunt doar câteva exemple de tehnici și medicamente folosite în imunoterapie; oamenii de știință continuă să testeze noi medicamente și abordări în acest domeniu aflat în continuă evoluție. Cercetările în imunoterapie se concentrează pe mai multe aspecte, cu scopul de a îmbunătăți eficacitatea tratamentelor și de a extinde domeniul de aplicare a acestei terapii. 

Identificarea și dezvoltarea unor ținte terapeutice noi

Oamenii de știință încearcă să identifice noi antigene specifice pentru diverse tipuri de cancer sau alte boli care pot fi targetate de terapiile imunologice. Identificarea acestor ținte poate duce la dezvoltarea de noi medicamente și vaccinuri care să activeze sistemul imunitar împotriva acestor ținte specifice.

Optimizarea combinării terapiilor

O altă direcție de cercetare importantă este optimizarea combinației de terapii imunologice cu alte forme de tratament, cum ar fi chimioterapia, radioterapia sau terapiile țintite. Combinarea acestor terapii poate îmbunătăți eficacitatea tratamentului și supraviețuirea pacienților.

Îmbunătățirea selectivității și siguranței

Un alt obiectiv este dezvoltarea de tehnici care să permită sistemului imunitar să identifice și să atace celulele bolnave în mod selectiv, minimizând efectele secundare asupra celulelor sănătoase. Acest lucru ar putea implica îmbunătățirea selectivității agenților imunoterapeutici sau dezvoltarea de strategii pentru a preveni reacțiile autoimune.

Identificarea biomarkerilor predictivi

Cercetarea continuă să identifice biomarkeri și semne predictive care pot prezice răspunsul pacientului la tratamentul imunologic. Aceste informații ar putea ajuta la selectarea pacienților care ar putea beneficia cel mai mult de imunoterapie și la personalizarea tratamentului pentru fiecare pacient în parte.

Dezvoltarea de tehnologii de livrare a medicamentelor

Cercetarea în domeniul livrării medicamentelor vizează dezvoltarea de tehnologii care să permită furnizarea eficientă și specifică a agenților imunoterapeutici în țintele dorite din organism, îmbunătățind astfel eficacitatea și reducând efectele secundare. Aceste efecte nedorite pot varia de la roșeață, durere sau umflătură la locul injectării și greață, diaree, constipație, pierderea poftei de mâncare, până la probleme mai serioase. Unele medicamente folosite în imunoterapie pot declanșa reacții inflamatorii în diverse organe sau țesuturi, cum ar fi ficatul, plămânii, inima, colonul sau pielea. Aceste reacții pot duce la disfuncția organelor și pot necesita tratament imediat. 

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
National Cancer Institute - Immunotherapy to Treat Cancer 
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy
Science Direct - Immunotherapy Drug 
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/immunotherapy-drug


Te-ar mai putea interesa și...


DE SEZON
Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0