Utilizarea secventierii genomice in managementul melanomului malign

Achizițiile în privința tehnologiilor de secvențiere genomică au schimbat întreg domeniul oncologic, de la diagnostic la monitorizare sau de la prognostic la tratament.

Tipuri de melanom

Melanomul este unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer. Acesta poate fi clasificat în melanom cutanat, melanom acral, melanomul mucoasei și melanomul uveal, în funcție de localizarea originii sale primare.

Melanomul cutanat este cel mai frecvent subtip de melanom. Maladia apare, de regulă, în urma expunerii la radiații ultraviolete (UV), afectând cu precădere persoanele cu pielea mai deschisă la culoare¹.

Melanomul acral apare la persoanele care nu se expun în mod obișnuit la radiații UV și este cel mai frecvent subtip de melanom observat la pacienții cu pielea mai închisă la culoare.

Melanomul mucoasei este un subtip rar (1,3% din melanoame), dar agresiv, care provine din melanocitele mucoasei.

Recomandările Experților DOC

În cele din urmă, melanomul uveal, melanomul care provine din coroidă, corpul ciliar sau iris, reprezintă 5% dintre cazurile de melanom și este mai răspândit la populațiile cu pielea mai deschisă la culoare.

Subtipuri de melanoame

Mutațiile driver apar în stadiile incipiente ale oncogenezei (adică procesul de transformare a celulelor normale în celule maligne). Identificarea acestor mutații oferă ținte potențiale pentru terapie și informații privind prognosticul.

Ultima decadă a însemnat un progres remarcabil în utilizarea și înțelegerea imunoterapiei și asta după ce s-au extins cercetările în aria imunobiologiei melanomului malign, cancer bine cunoscut ca având una dintre cele mai mari rate mutagene.

În același timp, identificarea profilului mutațional tumoral a reprezentat un element esențial pentru deciziile terapeutice în condițiile supraexpresiei genelor BRAF sau MEK.

Specialiștii au identificat patru subtipuri majore de melanoame cutanate: BRAF, care reprezintă aproximativ 52% dintre cazurile diagnosticate; RAS, reprezentând aproximativ 28%; NF1, reprezentând aproximativ 14%; și mutații precum CKIT, BAP1, CDKN2A, HRAS, NRAS, GNAQ, GNA11, IDH și altele.

Datorită ratelor crescute de răspuns terapeutic, precum și a supraviețuirilor semnificativ crescute în cazul terapiilor cu inhibitori BRAF și MEK, profilul tumoral somatic a devenit esențial în inițierea deciziei medicale în melanomul metastatic.

De altfel, determinarea mutației genei BRAF este rutină la toți pacienții cu stadiu III sau IV de boală. Principala procedură de determinare este procedura imunohistochimică ,care identifică mutațiile proteinei V600E BRAF. Rezultatele sunt disponibile în 24-48 de ore. Principalul neajuns al testării imunohistochimice constă în lipsa informațiilor legate de alte mutații V600 exceptând V600E.

De exemplu, mutațiile V600K, care reprezintă 10-30% din totalul mutațiilor V600, neidentificabile imunohistochimic și care sunt sensibile la terapia inhibitorie standard BRAF-MEK. În acest context, este esențial, pentru o caracterizare completă a statusului mutațional BRAF, în afara examinării standard imunohistochimice, să se recurgă la secvențierea tumorală somatică.

Citeste si Melanomul - diagnostic, prevenire, tratament

Secvențierea tumorală somatică

La această oră sunt disponibile mai multe teste de secvențiere tumorală somatică. Panelul de gene de interes clinic include genele BRAF, KIT, RAS, dar și GNAQ și GNA11, acestea din urmă fiind legate mai degrabă de melanomul ocular. Totuși, identificarea de mutații ale acestor gene nu are încă implicații terapeutice.

O altă genă cu mutații frecvent întâlnite în melanom este gena NF1, gena asociată cu un prognostic negativ. Mutații ale celor mai comune gene testate BRAF, KIT, RAS conferă un răspuns semnificativ la agenții target, astfel încât melanoamele BRAF V600 mutante au o rată de răspuns terapeutic cuprins între 70 și 80% și o supraviețuire la 5 ani de 25% în condițiile terapiei cu agenți inhibitori BRAF-MEK.

Studiile clinice au arătat o eficiență moderată a inhibitorilor KIT în melanoamele cu mutații KIT și ale inhibitorilor MEK în melanoamele RAS mutante.

Alternativ, mai multe centre oncologice la nivel mondial au adoptat secvențieri genomice extinse utilizând paneluri de gene cuprinzând zeci până la mii de gene. Multe dintre testele de profiling măsoară creșterea mutațională tumorală (TMB), un index al complexității mutaționale a tumorii.

Cu cât TMB-ul este mai mare, cu atât rata de răspuns la imunoterapie este mai mare. De asemenea, tot mai multe teste măsoară instabilitatea microsatelitară (MSI), index de diagnostic care sugerează utilizarea imunoterapiei la tumorile deficiente, indiferent de histologie.

În melanom, alte ținte identificate și care sunt subiectul diferitelor trialuri clinice sunt CDK4/6, mutațiile PI3K/AKTprecum și mutațiile ROS sau ALK. În ultimii ani, se pune tot mai mult accent pe ceea ce este cunoscută drept „biopsie lichidă", procedură de recoltare a celulelor tumorale circulante, utilă în cazul unor tumori de genul melanomului, în care disponibilul de țesut este adesea limitat. În acest context, biopsia lichidă poate ajuta la identificarea mutațiilor BRAF.

Biopsia lichidă presupune analizarea unei probe de sânge, urină sau alt fluid corporal în vederea identificării de celule canceroase dintr-o tumoare sau bucăți mici de ADN, ARN sau alte molecule eliberate de celulele tumorale în fluidele corporale ale unei persoane.

Biopsia lichidă permite prelevarea mai multor probe în timp, ceea ce poate ajuta medicii să înțeleagă ce fel de modificări genetice sau moleculare au loc într-o tumoare. O biopsie lichidă poate fi utilizată pentru a ajuta la identificarea cancerului într-un stadiu incipient. Aceasta poate fi folosită și pentru a ajuta la planificarea tratamentului sau pentru a afla cât de bine funcționează tratamentul sau dacă cancerul a revenit.

Melanomul malign localizat - implicații prognostice ale testelor genetice

Pierderea cromozomului 3 se însoțește de un prognostic negativ în melanomul malign uveal. De asemenea, aberații ale cromozomilor 1, 6 și 8 se asociază cu un prognostic negativ în melanomul cutanat. Plecând de la aceste aberații cromozomiale, s-au implementat două sisteme de profiling al expresiei genice (GEP), utile în prognosticarea riscului de metastazare atât în melanomul uveal, cât și în cel cutanat.

Potrivit testelor GEP, există o clasificare a melanoamelor în două categorii: cu risc scăzut și respectiv risc crescut de metastazare, independent de sistemul clasic de apreciere al riscului bazat exclusiv pe stadializarea bolii.

Pe baza acestor teste, pacienții cu risc crescut de metastazare sunt urmăriți îndeaproape și monitorizați la intervale mai scurte de timp. O altă posibilă utilizare a testării genomice în melanom este monitorizarea DNA circulant în vederea identificării recidivei precoce, precum și în monitorizarea răspunsului la tratament în boala metastatică. Un nivel crescut al celulelor tumorale circulante postoperator se asociază cu un prognostic negativ și cu o supraviețuire globală inferioară.

Melanomul moștenit - secvențierea pe linia germinală

Sunt tot mai multe temeri că mutațiile germinale care conferă predispoziția la dezvoltarea diverselor tipuri de cancer sunt mult mai frecvente decât se presupunea până în prezent. Aparente cancere sporadice se asociază frecvent cu mutații moștenite. În acest moment, dacă într-o familie se identifică 3 sau mai multe melanoame sau melanom asociat cu cancer pancreatic sau astrocitom, se recomandă efectuarea testării genetice pentru panelul de gene moștenite.

Iată așadar, pași importanți către personalizarea terapeutică pe baza analizelor genomice, către monitorizarea răspunsului terapeutic și încadrarea în categorii de risc, precum și în identificarea cazurilor de melanom cu transmitere genetică. Toate acestea, în urma caracterizării din ce în mai complexe a genomului și a mutațiilor genetice asociate unei boli atât de redutabile precum melanomul malign.

Cum se pune diagnosticul de melanom

Diagnosticul melanomului cutanat se bazează în mare măsură pe examenul histopatologic, dar diferența dintre un nevus benign și un melanom malign este destul de fină. Mai mult decât atât, supradiagnosticarea duce la supratratament, în timp ce subdiagnosticul duce la rezultate slabe pentru pacient.

Identificarea modificărilor genomice comune asociate cu melanomul invaziv poate ajuta la ghidarea diagnosticului. Mutațiile driver precum BRAF (și NTRK în melanomul Spitzoid) sunt adesea identificate în melanoamele precoce și, nu de puține ori, în leziunile benigne, de asemenea.

În schimb, detectarea altor mutații în gene precum CKIT sau promotorul TERT este rară în leziunile benigne și mai consecventă cu un diagnostic de melanom malign.

Deoarece melanomul este unul dintre tipurile de cancer cu cele mai puternice mutații somatice, sarcina sa mare de mutații este o resursă bogată pentru dezvăluirea bazelor genetice ale cancerelor de toate tipurile. Nu numai că sarcina mutațională a melanomului conferă o sensibilitate mai mare la imunoterapie, dar implică și o capacitate mai mare pentru terapii țintite bazate pe genetică, pentru caracterizarea genomică și evaluarea riscurilor și pentru supraveghere folosind tehnologii genetice precum ctDNA. În plus, în anumite condiții, prezintă o probabilitate mare de ereditabilitate.

Specialiștii recomandă tuturor pacienților cu melanom atât în mediul adjuvant, cât și în cel metastatic să fie testați BRAF pentru luarea deciziilor terapeutice.

Prognosticul genomic al melanoamelor uveale trebuie monitorizat pentru a determina riscul de recidivă. Însă specialiștii spun că datele pentru testarea GEP în melanomul cutanat sunt preliminare pentru a recomanda testarea de rutină.

Și nu în ultimul rând, este important ca pacientul să consulte un specialist dacă mai multe melanoame sau alte tipuri de cancer sunt prezente la o persoană din familie.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
1 Studiul „The Genomic Landscape of Melanoma and Its Therapeutic Implications”, Genes (Basel). 2023 May, Ting-Ting Yang, Sebastian Yu, Chiao-Li Khale Ke, Shih-Tsung Cheng
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10218388/
American College of Surgeons - Impact of Genomics on Our Understanding and Treatment of Melanoma
https://www.facs.org/for-medical-professionals/news-publications/news-and-articles/acs-brief/reviews/impact-of-genomics-on-melanoma/
National Cancer Institute - Liquid biopsy
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/liquid-biopsy

Te-ar mai putea interesa și...

TE-AR MAI PUTEA INTERESA ȘI...