Factori de prognostic in melanom
1. Factori de prognostic clinici
a. Grosimea și stadiul tumorii
b. Prezența ulcerației
c. Rata mitotică
d. Vârstă, sex și localizare anatomică
e. Statusul ganglionului limfatic santinelă
2. Factori de prognostic histopatologici
a. Nivelul Clark și faza de creștere
b. Subtip histologic
c. Limfocitele infiltrate în tumoră
d. Invazia limfovasculară și pozitivitatea ganglionului santinelă
3. Factori de prognostic genetici și moleculari
a. Mutații ale căii MAPK (BRAF, NRAS și NF1)
b. CDKN2A și predispoziția familială
Melanomul este un cancer de piele agresiv care provine din melanocite și este responsabil pentru majoritatea deceselor legate de cancerul de piele. În ultimii ani, ratele de incidență au crescut la nivel mondial, subliniind necesitatea identificării factorilor prognostici care pot ajuta medicii să stratifice pacienții în funcție de risc, să ghideze tratamentul și să consilieze pacienții. Sistemul de stadializare al Comitetului American Comun pentru Cancer (AJCC) pune accentul pe grosimea tumorii și ulcerație, dar cercetările efectuate începând cu 2020 au evidențiat o rețea mai complexă de factori clinici, histopatologici și genetici care influențează rezultatele.
1. Factori de prognostic clinici
a. Grosimea și stadiul tumorii
Grosimea tumorală se mai numește și indice Breslow. Se măsoară la microscopul optic, pe piesa fixată și prelucrată, după excizia tumorii. Se măsoară de la vârful stratului granular al epidermului până la cea mai adâncă celula maligna care se observă.
Indicele Breslow se clasifică în 5 stadii, care sunt următoarele: indice Breslow I (grosime mai mică de 0,75 mm), indice Breslow ÎI (grosime între 0,76 și 1,50 mm), indice Breslow III (grosime între 1,51 și 2,25 mm), indice Breslow IV (grosime între 2.26 și 3 mm), indice Breslow 5 (grosime peste 3 mm).
Supraviețuirea scade cu cât indicele Breslow este mai mare, așadar cu cât tumora este mai adâncă. Pe baza analizei făcute pe un număr foarte mare de cazuri de melanom, Comitetul American pentru Cancer (AJCC) a prezentat o statistica legată de supraviețuirea la 5 ani a acestor pacienți.
Astfel, 95-100 % din pacienții cu melanom cu o grosime sub 1 mm supraviețuiesc la 5 ani de la diagnostic. În schimb, doar jumătate din cei cu melanom mai gros de 4 mm supraviețuiesc la 5 ani de la diagnostic.
Grosimea tumorală se corelează și cu riscul ca ganglionii regionali să fie invadați de tumora. Astfel, cu cât grosimea tumorii e mai mare, cresc șansele ca acești ganglioni să conțină celule tumorale.
Doi factori importanți de prognostic, a căror prezență scade supraviețuirea pacienților, sunt afectarea ganglionară și prezența metastazelor. Alți factori de prognostic sunt prezenta ulcerației, rata mitotică (numărul de celule aflate în diviziune surprinse pe o secțiune a preparatului histopatologic), prezența regresiei (dispariția celulelor maligne și înlocuirea lor cu țesut fibrotic), infiltratul limfocitar peritumoral, invazia limfatică, vârstă înaintată, subtipul histopatologic de melanom.
b. Prezența ulcerației
Ulcerația este definită ca absența completă a unei epiderme intacte care acoperă tumora, însoțită de necroză tisulară. Prezența sa indică o creștere rapidă a tumorii și un fenotip agresiv. Incidența ulcerației crește odată cu grosimea tumorii - apărând în aproximativ 12,5% din tumorile <0,75 mm și în 72,5% din tumorile ≥4 mm.
Studii multiple au asociat tumorile ulcerate cu o supraviețuire scăzută și o creștere a ratelor de recidivă.
Factorii asociați cu ulcerația includ sexul masculin, vârsta peste 50 de ani, afecțiuni inflamatorii precum diabetul sau deficitul de vitamina D și caracteristici histologice precum leziunile celulelor fusiforme și densitatea vasculară ridicată.
c. Rata mitotică
Rata mitotică reflectă numărul de celule care se divid pe milimetru pătrat și indică proliferarea tumorii. Deși rata mitotică a fost eliminată din sistemul de stadializare AJCC în 2018, dovezile contemporane arată că rămâne un predictor independent al supraviețuirii. Cercetătorii au arătat că melanoamele cu 1-6 mitoze mm⁻² au avut o creștere de opt ori a mortalității la cinci ani în comparație cu tumorile non-mitotice; mai mult de șase mitoze mm⁻² au crescut mortalitatea de unsprezece ori.
Mai mult, oamenii de știință au descoperit că rata mitotică este cel mai puternic predictor independent al supraviețuirii, depășind chiar și ulcerația.
Melanoamele subțiri cu rate mitotice ridicate reprezintă o provocare deosebită, deoarece pot metastaza în ciuda dimensiunilor lor mici. Prin urmare, mulți patologi continuă să raporteze rata mitotică în rapoartele de histopatologie.
d. Vârstă, sex și localizare anatomică
Vârsta este un factor prognostic recunoscut: pacienții mai în vârstă au, în general, rezultate mai slabe, parțial din cauza tumorilor mai groase la momentul diagnosticării și a supravegherii imune scăzute.
Melanoamele de pe cap, gât sau trunchi tind să aibă prognosticuri mai slabe decât leziunile extremităților, posibil pentru că aceste situsuri sunt diagnosticate mai târziu sau au un drenaj limfatic mai bogat. Pozitivitatea ganglionului santinelă și riscul de metastaze sunt, de asemenea, influențate de localizarea anatomică; tumorile de pe trunchi sau extremitățile inferioare sunt mai predispuse la metastaze decât cele de pe extremitățile superioare sau cap.
e. Statusul ganglionului limfatic santinelă
Biopsia ganglionului limfatic santinelă oferă stadializare regională prin identificarea metastazelor microscopice în primul ganglion drenant. Oamenii de știință spun că statusul ganglionului limfatic santinelă, alături de grosimea Breslow și ulcerația sunt cei mai importanți factori prognostici pentru melanoamele cu grosime intermediară (1-4 mm).
Pozitivitatea ganglionului limfatic santinelă prezice o supraviețuire specifică melanomului scăzută și influențează deciziile privind terapia adjuvantă. În melanoamele subțiri, biopsia ganglionului limfatic santinelă de rutină nu este recomandată, dar o rată mitotică ridicată, ulcerația sau vârsta pacientului pot determina luarea în considerare a procedurii.
Pentru tumorile >4 mm, procedura rămâne controversată; ghidurile sugerează că poate fi oferită, dar ar trebui individualizată.
2. Factori de prognostic histopatologici
a. Nivelul Clark și faza de creștere
Nivelul Clark descrie profunzimea anatomică a invaziei: nivelul I (in situ), II (în dermul papilar), III (dermul papilar complet infiltrat), IV (în dermul reticular) și V (în grăsimea subcutanată). Deși este înlocuit de grosimea tumorii în stadializare, nivelul Clark își păstrează valoarea prognostică pentru tumorile foarte subțiri. Studiile au arătat că nivelurile Clark mai ridicate prezic independent metastazele ganglionilor santinelă în leziunile subțiri.
Faza de creștere se referă la faptul dacă tumora este radială (crește lateral) sau verticală (invadează țesuturi mai profunde). Faza de creștere verticală este asociată cu tumori mai groase și un risc metastatic mai mare.
b. Subtip histologic
Subtipurile de melanom - melanom cu răspândire superficială, melanom nodular, melanom lentigo malign, melanom lentiginos acral și melanom desmoplazic - diferă în ceea ce privește prezentarea și modelele de creștere.
Melanomul nodular este deosebit de agresiv, prezentându-se adesea în stadii mai groase, cu ulcerații și rate mitotice ridicate. Cu toate acestea, subtipul histologic în sine nu este un factor prognostic independent atunci când se iau în considerare grosimea și ulcerația.
Melanoamele acrale și mucoase tind să aibă rezultate mai slabe din cauza detectării întârziate și a modificărilor genetice unice (de exemplu, mutații KIT). Melanomul desmoplazic are o incidență mai mică de metastaze ganglionare, dar tinde să recidiveze local.
c. Limfocitele infiltrate în tumoră
Răspunsul sistemului imunitar la melanom poate influența prognosticul. Limfocitele infiltrate în tumoră (TIL) reflectă răspunsul imun al gazdei; un infiltrat TIL rapid este asociat cu un risc mai mic de metastaze la nivelul ganglionilor limfatici, în timp ce absența TIL-urilor prezice o rată metastatică de 26,2% comparativ cu 3,9% în cazul tumorilor cu infiltrat rapid.
TIL-uri reduse au fost prezente în majoritatea melanomelor cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici.
Regresia tumorală, definită ca prezența cicatricilor și inflamației care indică distrugerea parțială a tumorii, are un efect prognostic incert. Unele studii sugerează că regresia extinsă (>75%) poate crește riscul metastatic, deoarece tumora viabilă ar fi putut fi mai mare decât cea măsurată.
d. Invazia limfovasculară și pozitivitatea ganglionului santinelă
Invazia limfovasculară (LVI) denotă celulele tumorale din vasele de sânge sau limfatice. Deși rară, prezența sa se corelează puternic cu pozitivitatea ganglionului santinelă și un prognostic slab.
Metastazele satelit/în tranzit sunt grupuri microscopice de celule tumorale situate la mai puțin de 2 cm de leziunea primară sau de-a lungul canalelor limfatice. Aceste leziuni sunt asociate cu tumori groase, ulcerate și indică un risc ridicat de recurență regională sau la distanță; prin urmare, sunt incluse în stadializarea ganglionilor AJCC.
3. Factori de prognostic genetici și moleculari
a. Mutații ale căii MAPK (BRAF, NRAS și NF1)
Cea mai frecvent disreglată cale în melanomul cutanat este calea proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK). Până la 90% dintre melanoame prezintă o activare anormală a acestei căi. Mutațiile somatice ale genei BRAF apar în aproximativ 37-60% dintre melanoame.
Mutația V600E este cea mai frecventă (≈80%), în timp ce alte variante includ V600K și mutații mai rare V600D/R. Mutațiile BRAF provoacă activarea constitutivă a kinazei, determinând proliferarea celulară necontrolată.
Melanoamele cu mutație BRAF tind să apară la pacienții mai tineri și pe pielea expusă intermitent la soare. Este important de menționat că terapiile țintite împotriva BRAF și MEK (de exemplu, vemurafenib, dabrafenib, trametinib) au îmbunătățit supraviețuirea fără progresia bolii și supraviețuirea generală.
Mutațiile NRAS, în special la codonul 61, apar în 15-30% din melanoame. Mutațiile NRAS activează atât căile MAPK, cât și cele PI3K și sunt, în general, reciproc exclusive cu mutațiile BRAF.
Melanoamele cu mutații NRAS au un prognostic mai puțin favorabil decât cele cu mutații BRAF, deoarece în prezent nu există terapii țintite pentru mutațiile NRAS.
Când apar co-mutații NRAS și BRAF (rareori), prognosticul este deosebit de slab. Mutațiile în NF1 (neurofibromină 1) apar în 10-15% din melanoame și duc la hiperactivarea semnalizării NRAS.
b. CDKN2A și predispoziția familială
Mutațiile moștenite reprezintă o minoritate de melanoame, dar au implicații importante pentru prognostic și consiliere familială. CDKN2A codifică două proteine supresoare tumorale (p16^INK4A și p14^ARF) implicate în controlul ciclului celular.
Mutațiile CDKN2A din linia germinală conferă un risc ridicat de melanom și cancer pancreatic pe viață. Ghidurile actuale de testare genetică se adresează în principal CDKN2A; alte gene precum BAP1, MC1R și TERT sunt în curs de investigare, dar testarea de rutină pentru acestea nu este încă recomandată.
Deși factorii individuali oferă informații valoroase, prognosticul melanomului rezultă din interacțiunea mai multor parametri. De exemplu, un melanom subțire cu ulcerație și rată mitotică ridicată poate necesita un tratament mai agresiv decât o leziune mai groasă, dar neulcerată.
În mod similar, o tumoră cu mutație BRAF ar putea avea un istoric natural mai slab, dar beneficiază de terapie țintită, în timp ce o tumoră cu mutație NRAS nu are opțiuni țintite, dar poate răspunde la imunoterapie. Vârsta și comorbiditățile influențează toleranța la tratament și supraviețuirea, iar preferințele pacientului joacă un rol în decizia de a urma terapia adjuvantă sau de a participa la studii clinice.
Discuțiile multidisciplinare care implică dermatologi, oncologi, patologi și consilieri genetici sunt esențiale pentru îngrijirea individualizată.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „The prognostic significance of the clinical and histological parameters in primary cutaneous melanoma patients”, Med Pharm Rep. 2022 Jul 26, autori: Mihaela Antohe, Anastasia Coman et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9387583/
Studiul „Prognostic Significance of Sentinel Lymph Node Status in Thick Primary Melanomas (> 4 mm)”, Ann Surg Oncol. 2023 Aug 14, autori: Carl-Jacob Holmberg, Rasmus Mikiver et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10625939/
Studiul „Invasive Cutaneous Melanoma: Evaluating the Prognostic Significance of Some Parameters Associated with Lymph Node Metastases”, Medicina (Kaunas). 2023 Jul 3, autori: Octavia Vița, Aura Jurescu et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10385614/
Studiul „BRAF V600E Immunohistochemistry Predicts Prognosis of Patients with Cutaneous Melanoma in Thai population”, Plast Reconstr Surg Glob Open. 2022 Oct 24; autori: Jiraroch Meevassana, Kullawit Anothaisatapon et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9592364/
Te-ar mai putea interesa și...
