Tratamentul cu lapatinib pentru tumori solide
1. În ce tumori solide se folosește lapatinib?
a. Lapatinib în cancerul de sân HER2-pozitiv
b. Lapatinib în cancerul pulmonar
c. Lapatinib în cancerul colorectal
2. Mecanisme de rezistență la lapatinib
3. Ce efecte adverse are lapatinib
a. Efecte gastrointestinale
b. Reacții cutanate
c. Hepatotoxicitate
d. Efecte cardiace
e. Oboseală și afte bucale
Lapatinib este un inhibitor oral al tirozin kinazei (TKI) cu molecule mici care vizează doi membri cheie ai familiei receptorilor factorului de creștere epidermal uman: HER1 (EGFR) și HER2 (ErbB2).
În cancerele care supraexprimă HER2 sau se bazează pe semnalizarea EGFR/HER1, acesta oprește proliferarea celulară, ducând la inhibarea creșterii și moartea celulelor tumorale.
Spre deosebire de terapiile cu anticorpi (care vizează exteriorul celulei), dimensiunea mică a lapatinibului îi permite să pătrundă în celule și să inhibe activitatea kinazică a receptorilor din interior. Acest mecanism stă la baza utilizării sale în cancerele determinate de HER2 sau EGFR, în special cancerul de sân HER2-pozitiv, unde a devenit primul inhibitor dual HER2/EGFR din clasa sa.
1. În ce tumori solide se folosește lapatinib?
a. Lapatinib în cancerul de sân HER2-pozitiv
Cancerul de sân a fost principalul domeniu de utilizare clinică a lapatinibului. Medicamentul a primit aprobarea FDA în 2007 pentru cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv, după ce a demonstrat rezultate îmbunătățite la pacienții care au progresat sub tratament cu trastuzumab.
În acest context, lapatinib este de obicei combinat cu alte terapii (de exemplu, cu chimioterapia capecitabină sau cu terapie hormonală în boala ER-pozitivă) pentru a spori eficacitatea. În ultimii ani, mai multe studii clinice au rafinat rolul lapatinibului în cancerul de sân:
Combinație cu capecitabină: Studiile au demonstrat că adăugarea lapatinibului la capecitabină (o chimioterapie orală) a întârziat semnificativ progresia bolii în comparație cu capecitabina administrată singură în cazurile avansate HER2-pozitiv.
Acest lucru a stabilit duo-ul lapatinib-capecitabină ca opțiune standard după eșecul trastuzumabului, oferind pacientelor un regim complet oral, care include chimioterapie.
Blocarea duală a HER2: Cercetătorii au explorat, de asemenea, blocarea duală a HER2 cu lapatinib plus trastuzumab (un anticorp anti-HER2) pentru a obține o inhibare mai profundă a HER2. Un studiu clinic de fază II (GIM12-TYPHER) la pacientele tratate anterior a constatat că lapatinib + trastuzumab (fără chimioterapie) a fost comparabil eficient cu un regim de trastuzumab + chimioterapie, cu o tendință spre o supraviețuire fără progresia bolii mai lungă (6,1 vs 3,6 luni) și o calitate a vieții îmbunătățită.
Deși studiul a fost mic, acesta a sugerat că o blocare duală a HER2 fără chimioterapie ar putea fi benefică pentru unii pacienți - în special cei care nu pot tolera chimioterapie suplimentară - cu o tolerabilitate acceptabilă. Această combinație este uneori utilizată acum ca abordare de întreținere sau de economisire a chimioterapiei în cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv.
b. Lapatinib în cancerul pulmonar
Utilizarea lapatinib în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) - în special la cei cu HER2 sau EGFR - a fost explorată, dar cu succes limitat. În teorie, deoarece un subset de adenocarcinoame pulmonare prezintă mutații sau amplificări HER2, un inhibitor dual EGFR/HER2, cum ar fi lapatinib, ar putea fi benefic. Cu toate acestea, studiile clinice nu au confirmat acest lucru. Un studiu de fază II privind lapatinib la pacienții cu NSCLC avansat cu mutație HER2 nu a raportat răspunsuri tumorale semnificative, determinând cercetătorii să oprească dezvoltarea ulterioară în acest context.
În concluzie, deși lapatinib a demonstrat pe hârtie o justificare solidă pentru tratarea anumitor tipuri de cancer pulmonar, în practică nu a reușit să demonstreze beneficii clinice în studiile clinice.
Acest lucru exemplifică modul în care o terapie țintită poate fi foarte eficientă într-un tip de tumoră (cancerul de sân), dar nu este benefică în altul, probabil din cauza diferențelor de context tumoral și a mecanismelor de rezistență.
c. Lapatinib în cancerul colorectal
Supraexprimarea HER2 apare într-un subset de cancere colorectale metastatice (mCRC). Lapatinib în monoterapie a demonstrat o activitate minimă în cancerul colorectal, dar cercetătorii au descoperit că combinarea lapatinibului cu anticorpi direcționați împotriva HER2 poate depăși rezistența și poate produce răspunsuri semnificative.
Un exemplu esențial este studiul HERACLES de fază II, care a testat lapatinib plus trastuzumab la pacienți cu mCRC HER2-pozitiv chimiorefractar. Această blocadă dublă a atins o rată de răspuns obiectiv de aproximativ 35%, unii pacienți prezentând o contracție semnificativă a tumorii.
Combinația a fost, de asemenea, bine tolerată, demonstrând dovada conceptului că HER2 este o țintă viabilă în cancerul colorectal atunci când este tratat atât cu un anticorp, cât și cu un TKI.
Pe baza acestui fapt, au fost explorate și alte combinații (de exemplu, pertuzumab + trastuzumab sau noul TKI tucatinib + trastuzumab), arătând rate de răspuns și mai mari în studiile clinice.
Această abordare de terapie triplă își propune să maximizeze inhibarea HER2 prin utilizarea a doi anticorpi (care se leagă de părți diferite ale HER2) plus lapatinib pentru a inhiba intern kinaza HER2.
Deși acest regim triplu este agresiv, reflectă principiul conform căruia este necesară o blocare multifațetată a HER2 pentru a observa eficacitatea în tumorile colorectale.
2. Mecanisme de rezistență la lapatinib
Celulele canceroase se pot adapta și dezvolta rezistență la lapatinib prin diverse mecanisme, care pot fi clasificate în linii mari ca rezistență primară (tumori care nu răspund de la început) sau rezistență dobândită (tumori care răspund inițial, dar apoi progresează).
Dacă expresia HER2 se pierde sau receptorul este mutat într-un mod care previne legarea lapatinibului, medicamentul devine ineficient (aceasta este o cauză a rezistenței primare).
Micromediul înconjurător poate influența răspunsul la medicamente. Interacțiunile cu celulele stromale, fibroblastele asociate cancerului sau factorii secretați ar putea diminua eficacitatea lapatinibului.
În timp, tumorile tratate pot dezvolta mutații în gena HER2 în sine. Unele mutații HER2 modifică conformația receptorului într-un mod în care lapatinib nu îl mai inhibă eficient.
Interesant este că anumite mutații ar putea, de asemenea, să facă tumorile mai sensibile la alte medicamente (sau chiar la anticorpul trastuzumab), dar în contextul lapatinibului, astfel de mutații sunt de obicei asociate cu eșecul tratamentului.
3. Ce efecte adverse are lapatinib
Ca majoritatea terapiilor țintite, lapatinib este asociat cu un profil distinct de efecte secundare. Deoarece inhibă EGFR (HER1) pe lângă HER2, unele dintre toxicitățile sale comune seamănă cu cele observate în cazul inhibitorilor EGFR.
a. Efecte gastrointestinale
Diareea este cel mai frecvent efect secundar al lapatinib. În studiile clinice, aproximativ două treimi dintre pacienții tratați cu lapatinib prezintă diaree de orice grad.
De obicei, este ușoară până la moderată, dar poate fi ocazional severă; se recomandă gestionarea proactivă a diareei, în special în primele săptămâni de terapie. De asemenea, se raportează frecvent greața (aproximativ 40-50% dintre pacienți), iar unii pacienți prezintă vărsături.
Aceste simptome gastrointestinale sunt în general gestionabile cu medicamente de susținere și ajustări ale dozei, dacă este necesar.
b. Reacții cutanate
Ca inhibitor al EGFR, lapatinib poate provoca reacții cutanate. Pacienții pot dezvolta o erupție cutanată acneiformă, de obicei o erupție ușoară pe față sau pe partea superioară a corpului, care este un efect de clasă al blocării EGFR. O altă problemă frecventă, în special atunci când lapatinib este combinat cu chimioterapia cu capecitabină, este sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară). În cadrul tratamentului combinat, peste jumătate dintre pacienți pot dezvolta roșeață, durere sau descuamare a palmelor și tălpilor.
O bună hidratare a pielii și, uneori, întreruperile dozei pot ajuta la gestionarea acestor efecte. Spre deosebire de anticorpii HER2 intravenoși, lapatinib provoacă rareori reacții la perfuzie, deoarece este un medicament administrat pe cale orală.
c. Hepatotoxicitate
Toxicitatea hepatică este o preocupare importantă de siguranță în cazul lapatinibului. Medicamentul a fost asociat cu enzime hepatice crescute și cazuri rare de leziuni hepatice grave.
Testele funcției hepatice trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului. Majoritatea creșterilor enzimelor hepatice sunt asimptomatice și reversibile, dar în cazuri mai puțin frecvente, lapatinib a provocat leziuni hepatice severe. Cercetătorii au observat că metaboliții lapatinibului și efectul său asupra mitocondriilor celulelor hepatice pot contribui la această toxicitate, așadar se recomandă prudență la pacienții cu boli hepatice preexistente sau în combinație cu alte medicamente hepatotoxice.
d. Efecte cardiace
Terapiile care vizează HER2 pot afecta potențial funcția cardiacă, deoarece semnalizarea HER2 joacă un rol în supraviețuirea celulelor cardiace.
Lapatinib are o incidență mai mică de cardiotoxicitate în comparație cu trastuzumab, dar un procent mic de pacienți au prezentat scăderi ale fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS).
Studiile clinice indică faptul că scăderi semnificative ale FEVS apar la aproximativ 1-2% dintre pacienții tratați cu lapatinib (adesea cei care au primit anterior și antracicline sau trastuzumab) - o incidență semnificativ mai mică decât cea observată în cazul unor terapii cu anticorpi.
e. Oboseală și afte bucale
Printre efectele secundare suplimentare se numără oboseala, afte bucale și, ocazional, hemoleucograme scăzute (în special atunci când este combinată cu chimioterapie).
Unii pacienți raportează o ușoară subțiere a părului sau modificări ale unghiilor. Evenimentele rare, dar grave, pot include boala pulmonară interstițială (BPI) sau pneumonita (inflamația țesutului pulmonar), care au fost observate rar cu mulți inhibitori ai familiei HER.
Orice simptome pulmonare noi în timpul tratamentului cu lapatinib trebuie evaluate pentru a exclude boala pulmonară interstițială (BPI), deși acest lucru este foarte puțin frecvent.
În general, într-o analiză combinată a studiilor clinice, evenimentele adverse de gradul 3-4 în timpul tratamentului cu lapatinib sunt mai puțin frecvente decât în cazul multor chimioterapii - majoritatea efectelor secundare sunt de gradul 1-2 (ușoare sau moderate) și pot fi gestionate cu tratament standard de susținere.
În concluzie, profilul de siguranță al lapatinibului este caracterizat în principal de toxicități gastrointestinale și cutanate gestionabile, un risc cunoscut (dar mai puțin frecvent) de leziuni hepatice și o incidență scăzută a efectelor cardiace în comparație cu alte terapii care vizează HER2.
Oncologii au acumulat o experiență considerabilă în atenuarea acestor efecte secundare - de exemplu, utilizarea profilatică a loperamidei pentru diaree sau monitorizarea regulată a funcției hepatice (HFR) pentru semnele precoce de hepatotoxicitate.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review”, Biomarker Research volume 12, Article number: 16 (2024), autori: Kunrui Zhu, Xinyi Yang, Hebei Tai, Xiaorong Zhong, Ting Luo & Hong Zheng
https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-024-00565-1
Studiul „Trastuzumab plus lapatinib or chemotherapy in patients with HER2-overexpressed advanced breast cancer: a randomized, phase II trial (GIM12-TYPHER)”, The Oncologist, Volume 30, Issue 7, July 2025, autori, Carmine De Angelis, Martina Pagliuca, Emanuela Magnolfi, Mauro Mansutti, Zelmira Ballatore, Michelino De Laurentiis, Roberto Bordonaro, Vita Leonardi, Dario Bruzzese, Roberta Caputo
https://academic.oup.com/oncolo/article/30/7/oyaf200/8180580?login=false
Studiul „Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial”, J Clin Oncol. 2020 Sep 20, autori: Cristina Saura, Mafalda Oliveira, Yin-Hsun Feng et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32678716/
Studiul „HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Evolution of the Therapeutic Landscape and Emerging Drugs—A Long Way to the Top”, Molecules 2025, autori: Pamela Trillo Aliaga, Gianluca Spitaleri,Ilaria Attili et al.
https://www.mdpi.com/1420-3049/30/12/2645
Te-ar mai putea interesa și...
