Când se recomandă tratamentul cu entrectinib

1. Ce este entrectinib și cum funcționează?
2. Când se recomandă tratamentul cu entrectinib
a. Cancere cu fuziune NTRK pozitivă
b. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) ROS1-pozitiv
c. Tumori solide NTRK-pozitive cu fuziune la pacienții pediatrici cu vârsta de până la 1 lună
d. Tumori determinate de ALK sau neuroblastom
3. Efecte secundare entrectinib

Entrectinib este o terapie țintită de ultimă generație în domeniul oncologiei de precizie, concepută pentru a trata cancerele determinate de modificări genetice specifice. În special, entrectinib vizează anumite fuziuni genetice - legături anormale între gene care pot stimula creșterea cancerului. Concentrându-se pe aceste ținte moleculare, acest medicament are efecte anticancerigene puternice, protejând în același timp majoritatea celulelor normale.

Entrectinib este adesea recomandat atunci când tumora unui pacient are un rezultat pozitiv pentru fuziuni genetice NTRK sau ROS1, care sunt biomarkerii cheie pentru utilizarea sa.

Aceste fuziuni genetice, deși relativ rare, pot apărea într-o varietate de tipuri de cancer (făcând din entrectinib una dintre noile terapii agnostice tumorale în oncologie). Aceasta înseamnă că tratamentul cu entrectinib se bazează pe genetica unei tumori, mai degrabă decât pe localizarea acesteia în organism - o caracteristică a oncologiei moderne de precizie.

1. Ce este Entrectinib și cum funcționează?

Entrectinib este un medicament cu molecule mici, administrat oral, care inhibă o familie de proteine de semnalizare celulară implicate în creșterea cancerului. Mai exact, blochează selectiv kinazele receptorilor tropomiozinei TRKA, TRKB și TRKC - care sunt codificate de genele NTRK1, NTRK2 și respectiv NTRK3 - precum și tirozin kinaza ROS1.

Aceste proteine se pot activa anormal în anumite tipuri de cancer din cauza fuziunilor genetice (de exemplu, o fuziune genetică NTRK creează o proteină de fuziune TRK hiperactivă care determină creșterea necontrolată a celulelor). Prin inhibarea acestor proteine de fuziune, entrectinib „oprește” efectiv un motor-cheie al creșterii tumorale în celulele afectate. Este important de menționat că entrectinib a fost, de asemenea, conceput pentru a penetra sistemul nervos central (SNC), ceea ce înseamnă că poate traversa bariera hematoencefalică.

Această penetrare a sistemului nervos central este crucială, deoarece cancerele cu fuziuni NTRK sau ROS1 (cum ar fi cancerul pulmonar) se răspândesc adesea la creier - iar entrectinib poate ataca celulele tumorale atât din creier, cât și din restul corpului. În concluzie, entrectinib funcționează prin țintirea proteinelor de fuziune anormale (TRK sau ROS1) care determină apariția cancerului la un pacient, oprind astfel creșterea tumorii sau chiar micșorând tumorile. Acest mecanism este un exemplu excelent de abordare oncologică de precizie, în care tratamentul este ghidat de profilul molecular al tumorii.

Recomandările Experților DOC

Merită menționat faptul că entrectinib poate inhiba, de asemenea, produsul kinazic al genei ALK (o altă proteină asociată cancerului).

Cu toate acestea, în practica clinică, entrectinib nu este utilizat în mod obișnuit pentru cancerele ALK-pozitive, deoarece există deja inhibitori specifici ALK extrem de eficienți. Astfel, utilizarea aprobată a entrectinib se concentrează pe cancerele determinate de fuziunea NTRK și ROS1.

2. Când se recomandă tratamentul cu entrectinib

a. Cancere cu fuziune NTRK pozitivă

Una dintre cele mai semnificative utilizări ale entrectinib este pentru cancerele cu fuziune NTRK pozitivă, în orice tip de tumoră. Fuziunile NTRK sunt rearanjări genetice anormale în care o genă NTRK se unește cu o genă fără legătură, creând o proteină de fuziune oncogenă TRK.

Aceste fuziuni, deși rare, au fost identificate într-o gamă largă de tipuri de cancer - de la tumori pediatrice rare (cum ar fi fibrosarcomul infantil) până la unele tipuri de cancer la adulți (cum ar fi anumite sarcoame ale țesuturilor moi, cancerele tiroidiene sau tumorile glandelor salivare).

Când este prezentă o astfel de fuziune și cancerul este avansat, entrectinib poate fi o opțiune de tratament foarte eficientă. Acesta vizează în esență proteina de fuziune TRK care „conduce” creșterea cancerului. Aprobarea Entrectinibului în acest context s-a bazat pe studii clinice care au inclus pacienți cu multe tipuri diferite de tumori, toți având fuziuni NTRK comune.

În aceste studii, entrectinibul a produs o contracție tumorală la majoritatea pacienților. De exemplu, o analiză integrată a raportat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de aproximativ 57-63%, ceea ce înseamnă că peste jumătate dintre pacienți au avut o regresie semnificativă a tumorii la scanări.

Multe dintre aceste răspunsuri au fost, de asemenea, de lungă durată - durata mediană a răspunsului a fost de aproximativ 12,9 luni în analiza inițială și de aproximativ 20 de luni cu o perioadă de urmărire mai lungă.

Aceste rezultate sunt izbitoare, având în vedere că pacienții din aceste studii aveau diverse tipuri de cancer, adesea cu puține alte opțiuni de tratament.

La fel de important, entrectinibul a demonstrat capacitatea de a provoca regresii tumorale la nivelul creierului la pacienții ale căror tipuri de cancer s-au răspândit acolo. Într-un subset de pacienți cu cancere de fuziune NTRK și metastaze cerebrale la momentul inițial, entrectinibul a atins o rată de răspuns intracranian de ~64%, indicând faptul că aproape două treimi au văzut tumorile cerebrale contracționându-se.

Medicii recomandă entrectinib pentru cancerele cu fuziune NTRK pozitivă atunci când boala este avansată sau metastatică și nicio terapie standard nu este curativă. Poate fi utilizat la adulți, precum și la adolescenți și copii.

De fapt, entrectinib reprezintă una dintre primele terapii țintite agnostice tumorale - ceea ce înseamnă că utilizarea sa este ghidată exclusiv de o mutație genetică (fuziunea NTRK), mai degrabă decât de locul de origine al tumorii. Aceasta este o schimbare de paradigmă în oncologie: pentru 1% sau mai puțin dintre pacienții cu multe tipuri de cancer care poartă aceste fuziuni, medicamente precum entrectinib oferă o opțiune de tratament extrem de personalizată.

Pacienții care primesc entrectinib pentru cancerele cu fuziune NTRK sunt de obicei cei care nu au primit deja un inhibitor TRK. Dacă tumora unui pacient are o fuziune NTRK și nu a mai urmat o terapie țintită similară înainte, entrectinib este o alegere recomandată.

b. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) ROS1-pozitiv

A doua utilizare majoră aprobată pentru entrectinib este în NSCLC ROS1-pozitiv. ROS1 este o genă care poate forma o oncogenă de fuziune la aproximativ 1-2% dintre pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, în special la pacienții mai tineri sau la cei care nu au fumat niciodată. Din punct de vedere funcțional, fuziunile ROS1 produc o kinază ROS1 anormală care stimulează creșterea celulelor canceroase pulmonare - o situație analoagă fuziunilor ALK în cancerul pulmonar. Entrectinib este un inhibitor puternic al kinazei ROS1 și a fost aprobat ca terapie de primă linie sau ulterioară pentru adulții cu NSCLC metastatic ale căror tumori au fuziuni ale genei ROS1.

În practică, aceasta înseamnă că, dacă un pacient este diagnosticat cu NSCLC avansat și testele moleculare arată o rearanjare ROS1, se recomandă o terapie țintită bazată pe entrectinib (adesea ca tratament inițial, înlocuind chimioterapia convențională).

Studiile clinice axate pe cancerul pulmonar cu fuziune ROS1 pozitiv au demonstrat de ce entrectinib este o opțiune atractivă. Într-o analiză cumulată a pacienților cu NSCLC ROS1-pozitiv (care nu primiseră anterior niciun inhibitor ROS1), entrectinib a produs o rată de răspuns obiectiv de aproximativ 68-73%.

Cu alte cuvinte, aproximativ două treimi dintre acești pacienți cu cancer pulmonar au prezentat o contracție semnificativă a tumorii, inclusiv unele răspunsuri complete în care tumorile au devenit nedetectabile. Răspunsurile nu au fost doar frecvente, ci și durabile. Durata mediană a răspunsului a fost de ordinul a 16-20 de luni în studii.

Poate cel mai impresionant este că pacienții tratați cu entrectinib au avut o supraviețuire mediană fără progresia bolii de aproximativ 15,7 luni, iar o analiză actualizată a raportat o supraviețuire mediană generală de aproape 4 ani (47,8 luni).

Aceste rezultate reprezintă o îmbunătățire majoră în comparație cu rezultatele istorice pentru cancerul pulmonar avansat fără terapie țintită.

Un avantaj al entrectinibului în NSCLC ROS1-pozitiv este activitatea sa împotriva metastazelor cerebrale. Cancerul pulmonar metastazează adesea la creier, iar nu toate terapiile țintite pot trata eficient boala intracraniană. Entrectinib a demonstrat o eficacitate intracraniană ridicată: în studiile clinice, aproximativ 80% dintre pacienții cu NSCLC cu metastaze cerebrale măsurabile au prezentat o contracție a tumorii în creier atunci când au fost tratați cu entrectinib.

Aceasta este o considerație importantă pentru medicii care decid asupra terapiei - un medicament care controlează atât boala sistemică, cât și metastazele cerebrale poate aduce beneficii semnificative supraviețuirii și calității vieții pacienților. Deoarece entrectinib pătrunde în SNC, acesta poate ajuta fie la prevenirea, fie la tratarea leziunilor cerebrale care apar în cancerul pulmonar ROS1-pozitiv.

Medicii vor recomanda entrectinib pentru un pacient cu NSCLC ROS1-pozitiv, de obicei ca terapie de primă linie, presupunând că pacientul nu a mai fost tratat anterior cu un alt inhibitor ROS1.

c. Tumori solide NTRK-pozitive cu fuziune la pacienții pediatrici cu vârsta de până la 1 lună

Studii recente au demonstrat că și copiii mai mici (inclusiv sugarii) cu aceste fuziuni genetice pot beneficia de entrectinib. În 2023, FDA a extins indicația entrectinibului pentru a include pacienții pediatrici cu vârsta de până la 1 lună cu tumori solide NTRK-pozitive cu fuziune.

Acest lucru s-a bazat pe date din studiile pediatrice care au arătat rate de răspuns ridicate la copii. De exemplu, o analiză cumulată a copiilor cu fuziuni NTRK sau ROS1 (din studii precum STARTRK-NG și o ramură pediatrică a TAPISTRY) a constatat o rată de răspuns obiectivă (ORR) de aproximativ 70% la pacienții pediatrici, cu multe răspunsuri care au continuat după 2 ani.

Majoritatea acestor copii aveau cancere rare, cum ar fi fibrosarcomul infantil sau tumorile cerebrale primare. Entrectinib a indus o contracție rapidă a tumorii în multe cazuri, permițând unor copii să evite terapii mai agresive sau intervenții chirurgicale. Siguranța medicamentului la copii a fost, de asemenea, caracterizată: deși similar cu adulții în multe privințe, considerații unice, cum ar fi monitorizarea efectelor creșterii osoase și creșterea în greutate, sunt importante (creșterea în greutate a fost un efect secundar frecvent la aproximativ o treime dintre pacienții pediatrici).

Cu această nouă aprobare și o formulă prietenoasă cu copiii (capsule pulverizabile care pot fi transformate într-o suspensie), entrectinib este acum o opțiune pentru pacienții foarte tineri care au aceste tipuri de cancer rare determinate de fuziune.

d. Tumori determinate de ALK sau neuroblastom

Cercetătorii sunt în permanență în căutarea altor situații în care entrectinib ar putea fi eficient. Deoarece inhibă și ALK (deși mai puțin puternic decât inhibitorii ALK dedicați), a existat interes cu privire la faptul dacă ar putea ajuta în cazul tumorilor determinate de ALK sau al neuroblastomului.

Studiul pediatric STARTRK-NG a inclus câțiva pacienți cu anomalii ALK sau ROS1 (cum ar fi anumite tumori cerebrale sau neuroblastoame), iar entrectinib a demonstrat activitate în unele dintre aceste cazuri. În plus, în afara studiilor clinice, medicii au raportat cazuri individuale remarcabile care sugerează noi utilizări. Un exemplu este un raport de caz al unui pacient cu carcinom tiroidian anaplazic, un cancer tiroidian agresiv, căruia i s-a administrat entrectinib înainte de operație, deoarece tumora prezenta o fuziune ETV6-NTRK3. Terapia cu entrectinib a micșorat tumora, permițând o intervenție chirurgicală reușită - un rezultat rar întâlnit la acest cancer tipic letal.

Deși astfel de utilizări nu sunt aprobate oficial, ele sunt investigate în studii clinice sau luate în considerare din punct de vedere compasiv.

3. Efecte secundare entrectinib

Totuși, ca toate terapiile, entrectinib are și el limitele sale. O limitare este că populația de pacienți pentru care este eficient este relativ mică - fuziunile NTRK sunt rare în general, iar fuziunile ROS1 se găsesc doar într-un subset de cancere pulmonare.

Aceasta înseamnă că medicamentul este un instrument specializat, nu un remediu general împotriva cancerului. O altă provocare este că, în timp, cancerele pot dezvolta rezistență la entrectinib. Tumorile sunt cunoscute pentru găsirea de „soluții alternative” pentru a ocoli semnalizarea TRK sau ROS1 blocată. Mecanismele comune de rezistență includ mutații secundare în proteina de fuziune care împiedică legarea medicamentului sau activarea căilor alternative.

Atunci când apare o astfel de rezistență (adesea după un an sau doi de terapie de succes), cancerul poate începe să crească din nou, în ciuda continuării tratamentului cu entrectinib.

Siguranța este un alt aspect al limitării, deși, în general, entrectinib este considerat bine tolerat de majoritatea pacienților. Efectele sale secundare sunt de obicei gestionabile și de severitate ușoară până la moderată.

Reacțiile adverse frecvente includ oboseală, simptome gastrointestinale (cum ar fi constipație, greață sau diaree), amețeli sau modificări senzoriale (unii pacienți raportează alterarea gustului sau senzații de furnicături), creștere în greutate și, ocazional, efecte cognitive, cum ar fi probleme ușoare de memorie sau de concentrare.

În studiile clinice, evenimentele adverse severe au fost relativ rare și doar aproximativ 8% dintre pacienți au trebuit să întrerupă tratamentul din cauza efectelor secundare.

Cu toate acestea, unele toxicități unice necesită monitorizare. De exemplu, la copii, au fost observate efecte asupra plăcilor de creștere osoasă (ducând la fracturi la câțiva pacienți pediatrici în timpul terapiei pe termen lung).

Medicii cântăresc cu atenție aceste efecte secundare în raport cu beneficiile medicamentului. În majoritatea cazurilor, efectele secundare pot fi gestionate prin ajustări ale dozei sau prin tratament de susținere, iar riscul este justificat de potențialul beneficiu de prelungire a vieții al medicamentului. Totuși, acest lucru subliniază faptul că entrectinibul nu este lipsit de riscuri și nu fiecare pacient îl va tolera perfect.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Entrectinib: A Review in NTRK+ Solid Tumours and ROS1+ NSCLC”, Drugs. 2021 Apr., autori: James E Frampton
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33871816/
Studiul „Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors”, Clin Cancer Res. 2022 Apr 1, autori: George D Demetri, Filippo De Braud, Alexander Drilon et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35144967/
Studiul „Entrectinib approval by EMA reinforces options for ROS1 and tumour agnostic NTRK targeted cancer therapies”, ESMO Open, Elena Ardini, Salvatore Siena
https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32707-1/fulltext
Studiul „Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC”, JTO Clin Res Rep. 2022 Apr 29; Alexander Drilon, Chao-Hua Chiu et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35663414/
U.S. Food & Drug - FDA expands pediatric indication for entrectinib and approves new pellet formulation
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-pediatric-indication-entrectinib-and-approves-new-pellet-formulation
Studiul „Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG)”, Neuro Oncol. 2022 Oct 3, autori: Ami V Desai, Giles W Robinson et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35395680/
Studiul „Targeting NTRK1 Enhances Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in NTRK1 Wild-type Non-Small Cell Lung Cancer”, Cancer Res. 2024 Dec 2; autori: Margaret R Smith, Caroline B Dixon et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11611666/