Trabectedina și tratamentul pentru cancer ovarian

1. Ce este trabectedina
2. Mecanism de acțiune trabectedina
3. Studii clinice privind trabectedina în cancerul ovarian
  a. Studiul OVA-301 (Faza III)
  b. Studiul OVC-3006 (Faza III)
  c. Studiul clinic INOVATYON (ENGOT-ov5, Faza III, 2023)
3. Efecte secundare ale trabectedinei
  a. Neutropenie (număr scăzut de leucocite) sau trombocitopenie (număr scăzut de globule roșii)
  b. Greață, vărsături și diaree
  c. Oboseală

Cancerul ovarian este una dintre cele mai mortale afecțiuni ginecologice, adesea detectată în stadii avansate, când lipsește un screening eficient. În ciuda tratamentului agresiv - de obicei intervenție chirurgicală urmată de chimioterapie pe bază de platină - majoritatea pacientelor prezintă recidive ale bolii. De fapt, peste 70% dintre pacientele cu cancer ovarian vor recidiva după terapia inițială, iar multe cedează bolii în decurs de aproximativ trei ani de la diagnosticare.

Această rată ridicată de recidivă duce la necesitatea unor noi tratamente care funcționează diferit față de medicamentele standard pe bază de platină. Prin utilizarea de medicamente cu mecanisme de acțiune alternative, medicii își propun să prelungească perioada înainte ca cancerul să progreseze din nou (intervalul fără platină) și să îmbunătățească rezultatele în cazul cancerului ovarian recurent.

Recomandările Experților DOC

1. Ce este trabectedina?

Trabectedina a apărut ca un agent chimioterapeutic unic în acest context. Inițial derivată dintr-un organism marin (ascidia Ecteinascidia turbinata), trabectedina este acum produsă sintetic.

A fost aprobat în combinație cu doxorubicină liposomală pegilată (PLD) ca tratament pentru cancerul ovarian recidivat la pacientele considerate „sensibile la platină” - al căror cancer recidivează la cel puțin 6 luni de la ultima terapie cu platină.

În special, regimul trabectedin+PLD este singurul dublu chimioterapic non-platină aprobat pentru un astfel de cancer ovarian recurent sensibil la platină.

Această aprobare s-a bazat pe dovezi din studiile clinice care arată că adăugarea trabectedinei ar putea îmbunătăți rezultatele pacientelor în caz de recurență, în special atunci când intervalul de la ultimul tratament cu platină este intermediar (6-12 luni).

În era tratamentelor în evoluție (cum ar fi terapiile țintite și inhibitorii PARP) și a rezistenței emergente la platină, înțelegerea modului în care funcționează trabectedina și unde se încadrează în îngrijirea cancerului ovarian este din ce în ce mai importantă.

2. Mecanism de acțiune trabectedina

Trabectedina are un mecanism de acțiune multifațetat care o diferențiază de chimioterapia tradițională. În primul rând, acționează direct asupra ADN-ului celulelor canceroase. Prin fixarea pe ADN în acest mod unic, trabectedina blochează capacitatea anumitor factori de transcripție de a se atașa la ADN și de a activa genele care determină creșterea tumorii.

Rezultatul este o oprire a ciclului celular canceros și declanșarea morții celulare programate (apoptoză) în celulele tumorale.

În esență, medicamentul „blochează” ADN-ul, astfel încât celulele canceroase nu pot continua să se dividă și să se repare în mod normal. Mai mult, trabectedina perturbă mecanismul de reparare a ADN-ului celulelor canceroase - în special o cale numită reparare prin excizie a nucleotidelor cuplată cu transcripție (TC-NER) pe care celulele o utilizează pentru a repara deteriorarea ADN-ului.

Celulele canceroase care sunt competente în repararea ADN-ului (de exemplu, celulele cu gene BRCA funcționale sau alte căi de reparare intacte) pot fi de fapt mai susceptibile la efectele trabectedinei.

În schimb, celulele canceroase deja deficitare în anumite mecanisme de reparare, cum ar fi cele cu deficit de recombinare omoloagă (tipul de defect adesea cauzat de mutațiile BRCA1/2), sunt extrem de vulnerabile la deteriorarea ADN-ului indusă de trabectedină și suferă moarte celulară la rate mult mai mari.

Acest lucru face ca trabectedina să fie deosebit de interesantă pentru tratarea tumorilor cu mutații BRCA sau „BRCAness” (tumori care se comportă ca niște cancere cu mutații BRCA), deoarece exploatează slăbiciunea lor în repararea ADN-ului pentru a le ucide.

În al doilea rând, trabectedina are un efect distinct asupra micromediului tumoral, ceea ce înseamnă că nu vizează doar celulele canceroase, ci și celulele de susținere din jur și semnalele de care se bazează tumorile.

O acțiune-cheie este asupra macrofagelor asociate tumorii (TAM) - celule imune care infiltrează tumorile și adesea ajută la creșterea și răspândirea cancerului. Trabectedina induce selectiv apoptoza (moartea celulară) în monocite și macrofage din tumori, reducând eficient numărul de macrofage asociate tumorii.

Deoarece macrofagele asociate tumorii produc factori care susțin inflamația, formarea de noi vase de sânge și invazia celulelor tumorale, eliminarea TAM-urilor poate slăbi sistemul de suport al tumorii.  

3. Studii clinice privind trabectedina în cancerul ovarian

Rolul trabectedinei în cancerul ovarian a fost evaluat în cadrul mai multor studii clinice din ultimul deceniu, în special la pacientele cu cancer ovarian recidivat. Interesul principal a fost în combinarea trabectedinei cu doxorubicină lipozomală pegilată (PLD), o formă de chimioterapie cu doxorubicină adesea utilizată în cancerul ovarian, pentru a trata pacientele al căror cancer a recidivat după chimioterapia inițială pe bază de platină.  

a. Studiul OVA-301 (Faza III)

Acesta a fost un studiu internațional de referință care a stabilit pentru prima dată beneficiul trabectedinei în cancerul ovarian. În OVA-301, 672 de paciente cu cancer ovarian recurent au fost randomizate pentru a primi fie combinația de trabectedină + PLD, fie PLD în monoterapie.

Pacientele din acest studiu au inclus persoane cu boală rezistentă la platină (recidivă în mai puțin de 6 luni) și boală sensibilă la platină (recidivă după 6+ luni). Studiul a constatat că adăugarea trabectedinei a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) - timpul pe care pacietele l-au trăit fără agravarea cancerului.

SPF mediană a crescut de la aproximativ 5,8 luni cu PLD în monoterapie la 7,3 luni cu combinația de trabectedină. Aceste rezultate au condus la aprobarea de reglementare a regimului trabectedin-PLD în Europa pentru cancerul ovarian recurent sensibil la platină.

În practica clinică, aceasta a oferit o opțiune non-platină pentru tratarea bolii recidivate, ceea ce a fost valoros în special pentru pacientele care nu au putut tolera mai mult platină.

b. Studiul OVC-3006 (Faza III)

După OVA-301, a fost efectuat un alt studiu numit OVC-3006 pentru a evalua în continuare trabectedina+PLD, în special ca terapie de linia a treia în recurența sensibilă la platină. Acest studiu a avut un design similar (trabectedina+PLD vs. PLD singur) și a stratificat pacientele în funcție de durata controlului cancerului prin tratamente anterioare cu platină (6-12 luni, 12-24 sau >24 luni) și de statusul mutației BRCA.

Obiectivul principal a fost supraviețuirea generală. Cu toate acestea, OVC-3006 a fost oprit la începutul anului 2018, după ce o analiză intermediară a sugerat că este puțin probabil să prezinte un beneficiu.

c. Studiul clinic INOVATYON (ENGOT-ov5, Faza III, 2023)

Acest studiu clinic mai recent a adoptat o abordare diferită a utilizării trabectedinului. Ideea era de a vedea dacă administrarea de trabectedină + PLD înainte de reintroducerea tratamentului cu platină ar putea prelungi supraviețuirea pacientelor prin amânarea readministrării cu platină. INOVATYON a inclus paciente care aveau un interval intermediar fără platină de 6-12 luni și a comparat două strategii: chimioterapie standard pe bază de platină (carboplatină + PLD).

Ipoteza a fost că utilizarea mai întâi a combinației fără platină (pentru a prelungi intervalul fără platină) ar putea îmbunătăți supraviețuirea generală. Din păcate, rezultatele nu au arătat nicio îmbunătățire a supraviețuirii generale (SG) cu strategia cu trabectedină. 

Dincolo de aceste studii, o meta-analiză din 2023 a combinat date din două studii majore și a constatat că trabectedin+PLD a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea generală în anumite subgrupuri, în special la pacientele cu cancer ovarian cu mutație BRCA și la cele cu interval fără platină de 6-12 luni, comparativ cu PLD în monoterapie.

În cazurile recurente asociate cu BRCA, riscul de deces a fost aproape înjumătățit cu combinația (HR ~0,49), iar în cazurile parțial sensibile la platină (interval 6-12 luni), riscul de deces a fost redus cu aproximativ o treime (HR ~0,66).

Aceste descoperiri întăresc faptul că cel mai mare beneficiu al trabectedinei este observat în tumorile care sunt predispuse biologic să răspundă - de exemplu, cele cu deficiențe în repararea ADN-ului (cum ar fi mutațiile BRCA) - și în scenariile în care platina nu este utilizată imediat. 

3. Efecte secundare ale trabectedinei

Ca toate medicamentele chimioterapice, trabectedina are o serie de efecte secundare pe care pacientele și medicii trebuie să le gestioneze. În general, profilul efectelor secundare ale trabectedinei este considerat gestionabil și oarecum previzibil, în special atunci când este utilizat în combinația trabectedin+PLD. Cele mai frecvente efecte adverse sunt legate de supresia măduvei osoase și de efectele asupra ficatului.

a. Neutropenie (număr scăzut de leucocite) sau trombocitopenie (număr scăzut de globule roșii)

Mai exact, mulți paciente prezintă efecte secundare hematologice, cum ar fi neutropenia (număr scăzut de leucocite), iar unele pot avea anemie sau trombocitopenie (număr scăzut de globule roșii sau trombocite). În studiile pivot, neutropenia a fost cea mai frecvent raportată toxicitate severă cu trabectedină, dar a fost de obicei reversibilă.

În special, episoadele de neutropenie febrilă (febră cu număr scăzut de leucocite, indicând risc de infecție) au fost relativ mai puțin frecvente - observate la doar aproximativ 8% dintre pacientele într-un studiu.

Acest lucru sugerează că, deși numărul de leucocite scade, infecțiile reale pot fi adesea prevenite cu o monitorizare adecvată și îngrijiri de susținere.

Trabectedina poate provoca, de asemenea, creșterea enzimelor hepatice (AST, ALT), indicând iritații sau leziuni hepatice, acesta fiind un alt efect secundar frecvent. În majoritatea cazurilor, aceste creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice apar la scurt timp după administrare, dar apoi scad și, de obicei, nu duc la leziuni hepatice grave.

b. Greață, vărsături și diaree

De asemenea, sunt raportate reacții adverse gastrointestinale, inclusiv greață, vărsături și diaree, deși, în cazul medicamentelor moderne care previn greața, majoritatea pacientelor tolerează trabectedina destul de bine. 

c. Oboseala

Oboseala este un alt efect secundar frecvent raportat, la fel ca și slăbiciunea generală, care nu este neobișnuită pentru chimioterapie. Atunci când trabectedina este combinată cu PLD, pacientele pot prezenta, de asemenea, reacții adverse cauzate de PLD - de exemplu, sindromul mână-picior (roșeață și durere la nivelul palmelor și tălpilor) sau stomatită (afte bucale) cauzate de PLD, deși acestea sunt adesea ușoare până la moderate ca severitate.

Spre deosebire de multe medicamente chimioterapice, trabectedina nu induce de obicei alopecie semnificativă (căderea părului). Pacientele își păstrează adesea părul în timpul tratamentului, ceea ce poate fi o ușurare binevenită în comparație cu căderea părului asociată cu alte tratamente. 

În plus, acest tratament nu este asociat cu tipul de reacții alergice acute care sunt uneori observate în cazul medicamentelor cu platină. Reacțiile de hipersensibilitate care pun viața în pericol pot apărea în cazul tratamentului repetat cu carboplatină (unele paciente dezvoltă alergii grave la platină în timp), dar trabectedina nu prezintă același risc.

De fapt, utilizarea trabectedinei + PLD poate evita riscul de reacții alergice severe la pacientele care au devenit sensibili la platină.

Acest lucru face ca trabectedina să fie o alternativă strategică pentru cei care au o alergie la platină sau care prezintă un risc crescut de a dezvolta una (de exemplu, pacientele cu mutație BRCA au o incidență mai mare de hipersensibilitate la platină).

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Focus on Trabectedin in Ovarian Cancer: What Do We Still Need to Know?
https://www.dovepress.com/focus-on-trabectedin-in-ovarian-cancer-what-do-we-still-need-to-know-peer-reviewed-fulltext-article-DDDT
Studiul „INOVATYON/ ENGOT-ov5 study: Randomized phase III international study comparing trabectedin/pegylated liposomal doxorubicin (PLD) followed by platinum at progression vs carboplatin/PLD in patients with recurrent ovarian cancer progressing within 6-12 months after last platinum line”, British Journal of Cancer volume 128, 2023, autori: N. Colombo, A. Gadducci, J. Sehouli, E. Rulli, J. Mäenpää et al.
https://www.nature.com/articles/s41416-022-02108-7
Studiul „Combinational use of trabectedin and pegylated liposomal doxorubicin for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis of phase III randomized controlled trials”, Am J Transl Res 2023, autori: Chao Li, Siyi Qiao, Min Kang, Xiaofeng Gao, Zhiru Li
https://e-century.us/files/ajtr/15/12/ajtr0146308.pdf