Opțiuni de tratament în cancer renal avansat - tivozanib

Rezumat: Cancerul renal avansat (de obicei carcinom renal) se referă la o boală care s-a răspândit dincolo de rinichi sau a recidivat după tratamentul inițial. Carcinomul renal (CCR) este cel mai frecvent tip de cancer renal la adulți. Apare adesea din cauza modificărilor genetice și a factorilor de risc, cum ar fi fumatul, obezitatea, hipertensiunea arterială și anumite afecțiuni ereditare.

Cancerul renal în stadiu incipient poate să nu provoace probleme vizibile, dar stadiile avansate pot produce simptome precum sânge în urină, dureri persistente în spate sau în lateral, pierdere în greutate inexplicabilă, oboseală sau anemie. Medicii diagnostichează cancerul renal folosind teste imagistice (ecografie, CT/RMN) și uneori o biopsie pentru a examina țesutul tumoral.

Tratamentul pentru cancerul renal avansat implică de obicei terapii sistemice care fie vizează semnalele de creștere ale cancerului, fie stimulează sistemul imunitar. O astfel de terapie țintită este tivozanibul - un medicament care blochează receptorii factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) pentru a întrerupe alimentarea cu sânge a tumorii, încetinind astfel creșterea cancerului.

1. Ce este cancerul renal avansat?
2. Ce este tivozanib?
3. Siguranța și efectele secundare ale tivozanibului
a. Tivozanibul are un profil de siguranță favorabil
b. Tivozanibul are o toxicitate mică
4. Când se utilizează tivozanib în cancerul renal avansat?
a. Tivozanibul este aprobat ca opțiune de primă linie în cancerul renal
b. Tivozanibul este aprobat pentru cancerul renal recidivat sau refractar

1. Ce este cancerul renal avansat?

Cancerul renal devine „avansat” atunci când s-a răspândit (a metastazat) la alte organe sau nu poate fi vindecat cu tratamente locale, cum ar fi intervenția chirurgicală. Aproximativ 15-20% dintre pacienții cu cancer renal au boală metastatică la momentul diagnosticării, iar mulți alții pot dezvolta metastaze ulterior. Carcinomul cu celule renale, care provine din mucoasa tubulară a rinichiului, reprezintă aproximativ 90% dintre cazurile de cancer renal. Din punct de vedere istoric, opțiunile de tratament pentru cancerul renal avansat erau limitate - abordările mai vechi, cum ar fi imunoterapia cu doze mari de interleukină-2, au avut un succes modest, cu o supraviețuire mediană sub 20 de luni.

În ultimele două decenii, terapiile țintite au transformat perspectivele cancerului renal avansat. Aceste medicamente sunt concepute pentru a interfera cu căi moleculare specifice pe care tumorile le utilizează pentru a crește și a forma vase de sânge. În cancerul renal avansat, un factor tumoral comun este calea VEGF, care susține formarea de noi vase de sânge (angiogeneză) pentru a alimenta cancerul.

Introducerea inhibitorilor orali ai tirozin kinazei receptorului VEGF (VEGFR-TKI) a îmbunătățit rezultatele pacienților. Mai recent, inhibitorii punctelor de control imun - medicamente care declanșează răspunsul imun al organismului împotriva cancerului - au devenit, de asemenea, standard, adesea utilizați în combinație cu TKI ca terapie de primă linie. De exemplu, combinațiile de imunoterapie (cum ar fi nivolumab sau pembrolizumab) cu TKI (cum ar fi axitinib sau cabozantinib) au demonstrat beneficii în ceea ce privește supraviețuirea la mulți pacienți.

Chiar și cu aceste progrese, majoritatea pacienților experimentează în cele din urmă progresia bolii și au nevoie de linii de tratament suplimentare. Aici intervine tivozanibul - ca o terapie țintită mai nouă, care oferă o altă opțiune pentru cei cu cancer renal avansat, în special după alte tratamente.

Recomandările Experților DOC

2. Ce este tivozanib?

Tivozanibul este o terapie moleculară țintită, concepută special pentru a inhiba receptorii VEGF de pe celulele canceroase și vasele de sânge. Prin blocarea receptorilor VEGF-1, -2 și -3, tivozanibul privează tumora de aportul de sânge de care are nevoie pentru a crește.

Acesta aparține clasei de inhibitori ai tirozin kinazei VEGFR, similari ca scop cu medicamente precum sunitinib sau sorafenib, dar cu unele diferențe importante.

Tivozanibul este foarte potent și selectiv pentru receptorii VEGF, ceea ce înseamnă că vizează strict acești receptori cu efect minim asupra altor proteine. De asemenea, are un timp de înjumătățire lung (~4-5 zile), permițând suprimarea continuă a căii VEGF cu administrare o dată pe zi.

Această precizie țintită a fost o strategie de proiectare intenționată pentru a maximiza eficacitatea de combatere a cancerului, minimizând în același timp efectele secundare nedorite observate la inhibitorii de tirozin kinaze (TKI) mai vechi.

Clinic, tivozanibul este un medicament oral administrat sub formă de pilule. Schema recomandată este de 1,34 mg o dată pe zi timp de 21 de zile, urmată de o pauză de 7 zile (un ciclu de 28 de zile), repetată până când cancerul se agravează sau efectele secundare devin inacceptabile. Această schemă intermitentă ajută pacienții să tolereze terapia, menținând în același timp eficacitatea.

Primul studiu pivot al tivozanibului în cancerul renal avansat a fost studiul de fază III TIVO-1. Acest studiu a comparat tivozanibul cu sorafenibul (un inhibitor VEGFR anterior) la pacienții cu cancer renal avansat care fie nu au avut terapie sistemică anterioară, fie au avut o terapie anterioară (care nu putea fi un inhibitor VEGF sau mTOR). În TIVO-1, peste 500 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie tivozanib, fie sorafenib ca tratament inițial țintit. Rezultatele au arătat că tivozanibul a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresia bolii (PFS). Aceasta înseamnă că pacienții tratați cu tivozanib au supraviețuit, în medie, cu aproape 3 luni mai mult fără ca cancerul să se agraveze.

Rezultatele favorabile privind supraviețuirea fără progresie (PFS) și răspunsul tumoral din studiul TIVO-1 au condus la aprobarea tivozanibului în Europa. În 2017, Comisia Europeană a autorizat tivozanibul ca tratament de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer renal avansat, precum și pentru cei care au progresat după o terapie anterioară cu citokine (cum ar fi interleukina-2).

3. Siguranța și efectele secundare ale tivozanibului

Un aspect crucial al oricărei terapii împotriva cancerului este tolerabilitatea acesteia. Pacienții cu cancer renal avansat sunt adesea mai în vârstă și pot avea alte probleme de sănătate, așa că un medicament cu mai puține efecte secundare este foarte de dorit.

a. Tivozanibul are un profil de siguranță favorabil

Tivozanibul a fost conceput pentru un profil de siguranță mai favorabil, iar experiența clinică a confirmat acest lucru. În studiile clinice, tivozanibul a prezentat mai puține efecte secundare severe și o nevoie mai mică de reducere a dozei în comparație cu sorafenibul și alți inhibitori de tirozin kinas (TKI). În TIVO-3, de exemplu, 84% dintre pacienții tratați cu tivozanib au prezentat unele efecte adverse legate de tratament, față de 94% în cazul sorafenibului.

Mai mult, întreruperile sau reducerile dozei au fost necesare mai puțin frecvent în cazul tivozanibului, ceea ce indică faptul că pacienții l-au tolerat în general mai mult timp înainte de a întâmpina probleme.

Acestea fiind spuse, tivozanibul provoacă în continuare efecte secundare caracteristice inhibitorilor VEGF. Cele mai frecvente efecte secundare (observate la 20% sau mai mult dintre pacienți) includ:

Oboseală (senzație de oboseală sau energie scăzută)
Hipertensiune arterială (tensiune arterială crescută)
Diaree
Scăderea poftei de mâncare (pierderea poftei de mâncare)
Greață
Disfonie (voce răgușită)
Hipotiroidism (tiroidă hipoactivă)
Tuse
Stomatită (gură inflamată sau dureroasă)

Majoritatea acestor efecte secundare sunt gestionabile. De exemplu, tensiunea arterială crescută cauzată de tivozanib poate fi controlată cu medicamente - dar este vital ca pacienții să aibă tensiunea arterială bine controlată înainte de a începe tratamentul și să fie monitorizați periodic în timpul tratamentului.

Dacă hipertensiunea arterială este severă sau persistentă, medicii pot întrerupe tratamentul sau pot ajusta doza.

Proteinele din urină (proteinurie) este un alt efect cunoscut al inhibitorilor VEGF, inclusiv tivozanib. Pacienții vor fi de obicei supuși unor analize de urină periodice, iar dacă proteinuria devine abundentă (interval nefrotic), este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului cu tivozanib.

Testele funcției tiroidiene sunt, de asemenea, monitorizate, deoarece inhibitorii VEGFR pot determina încetinirea glandei tiroide (de unde și efectul secundar al hipotiroidismului). Înlocuirea hormonului tiroidian, dacă este necesar, poate ameliora simptome precum oboseala.

b. Tivozanibul are o toxicitate mică

Comparativ cu inhibitorii de tiroidă kinază (TKI) anteriori cu țintă multiplă (care au atins multe ținte moleculare), acțiunea selectivă a tivozanibului pare să ducă la o toxicitate mai mică în afara țintei. De exemplu, sorafenibul provoacă adesea sindromul mână-picior (reacție cutanată la nivelul palmelor/tălpilor) și erupții cutanate; tivozanibul are rate relativ mai mici de toxicitate cutanată severă.

Într-un studiu recent, majoritatea pacienților tratați cu tivozanib au raportat că calitatea vieții lor a rămas stabilă sau s-a îmbunătățit în timpul terapiei. Acest lucru sugerează că efectele secundare ale tivozanibului, deși prezente, sunt în general tolerabile pentru mulți pacienți. Desigur, experiența fiecărui individ poate diferi - unii pacienți se pot simți destul de bine cu tivozanib, în timp ce alții ar putea necesita întreruperi ale dozei din cauza unor probleme precum oboseala sau hipertensiunea arterială. Per total, profilul de siguranță al medicamentului este considerat favorabil, ceea ce îl face un bun candidat pentru tratamentul pe termen lung atunci când este necesar.

4. Când se utilizează tivozanib în cancerul renal avansat?

a. Tivozanibul este aprobat ca opțiune de primă linie în cancerul renal

Rolul tivozanibului în terapie este cel mai bine înțeles în contextul altor tratamente disponibile. Pentru tratamentul inițial (de primă linie) al cancerului renal avansat, ghidurile internaționale actuale recomandă adesea o combinație de imunoterapie și un TKI pentru majoritatea pacienților, deoarece această strategie a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită în studiile clinice ample.

Cu toate acestea, există scenarii în care tivozanibul poate fi utilizat mai devreme. În Europa, tivozanibul este aprobat ca opțiune de primă linie pentru cancerul renal avansat - în special pentru pacienții care ar putea să nu fie candidați buni pentru imunoterapie sau care au tumori cu un grad ridicat de angiogenie (induse de VEGF).

De exemplu, ghidurile europene menționează că pacienții cu boală cu risc favorabil (o categorie cu anumite caracteristici clinice și mai puțini factori de risc) pot lua în considerare monoterapia cu VEGFR-TKI, cum ar fi tivozanibul, în loc de combinații de imunoterapie imediată.

Acest lucru se datorează faptului că unele tumori cu risc scăzut răspund extrem de bine la medicamentele anti-VEGF în monoterapie. În plus, dacă un pacient nu poate primi imunoterapie din cauza unei boli autoimune sau a altor contraindicații, tivozanibul este o alternativă rezonabilă de primă linie pentru controlul cancerului.

b. Tivozanibul este aprobat pentru cancerul renal recidivat sau refractar

În Statele Unite ale Americii aprobarea FDA pentru tivozanib este pentru cancerul renal recidivat sau refractar după cel puțin două tratamente sistemice anterioare. În practică, aceasta înseamnă că un pacient tipic care primește tivozanib în SUA poate fi încercat deja o imunoterapie (sau o combinație IO/TKI) și un alt TKI sau terapie înainte de a trece la tivozanib. De exemplu, un pacient ar putea primi o combinație de imunoterapie ca primă linie, apoi un alt TKI (cum ar fi cabozantinib) ca a doua linie, iar dacă cancerul progresează în continuare, tivozanibul poate fi utilizat în a treia linie.

Q&A: Întrebări și răspunsuri

Întrebare: Ce este tivozanibul și cum funcționează?
Răspuns: Tivozanibul este un medicament împotriva cancerului utilizat pentru tratarea carcinomului renal avansat (cancer renal). Acționează prin blocarea receptorilor VEGF de pe celulele pe care tumorile le utilizează pentru a dezvolta noi vase de sânge. Prin inhibarea acestor semnale, tivozanibul întrerupe alimentarea cu sânge a tumorii, privând-o de oxigen și nutrienți și astfel încetinind sau oprind creșterea acesteia. Acest mecanism clasifică tivozanibul ca inhibitor al tirozin kinazei VEGFR.

Întrebare: Când se prescrie tivozanibul pentru cancerul renal avansat?
Răspuns: Tivozanibul este de obicei prescris pentru cancerul renal avansat după ce au fost încercate alte tratamente. În Statele Unite, este aprobat pentru pacienții care au primit deja două sau mai multe terapii anterioare pentru cancer renal avansat. Medicii îl pot utiliza ca terapie de linia a treia dacă cancerul a progresat în ciuda imunoterapiei și/sau a altor medicamente țintite. În Europa, tivozanibul este, de asemenea, aprobat ca opțiune de primă linie în anumite cazuri (de exemplu, unii pacienți cu risc scăzut sau cei care nu pot urma imunoterapie).

Întrebare: Cât de eficient este tivozanibul în tratarea cancerului renal avansat?
Răspuns: S-a demonstrat că tivozanibul îmbunătățește rezultatele în comparație cu terapia țintită mai veche în studiile clinice. Într-un studiu de primă linie (TIVO-1), a extins semnificativ supraviețuirea fără progresia bolii (mediană ~11,9 luni) față de sorafenib (~9,1 luni).

Întrebare: Care sunt efectele secundare frecvente ale tivozanibului?
Răspuns: Ca majoritatea terapiilor care vizează VEGF, tivozanibul poate provoca o serie de efecte secundare, deși tinde să fie relativ bine tolerat. Efectele secundare frecvente includ hipertensiune arterială, oboseală (oboseală), diaree, pierderea poftei de mâncare, greață și modificări ale vocii (răgușeală). Tivozanibul poate afecta, de asemenea, glanda tiroidă (cauzând niveluri scăzute de hormoni tiroidieni) și poate duce la sindrom mână-picior sau uscăciune a pielii mai rar decât alte medicamente. Pacienții sunt monitorizați pentru hipertensiune arterială și proteine în urină în timpul tratamentului, deoarece acestea sunt efecte cunoscute ale inhibitorilor VEGF.

Întrebare: Este utilizat tivozanibul în combinație cu alte terapii?

Răspuns: Da, cercetările în curs explorează modul cel mai bun de utilizare a tivozanibului. O arie majoră de interes este combinarea tivozanibului cu imunoterapia. Studiile clinice testează tivozanibul împreună cu inhibitori de control al factorilor de creștere a factorului de creștere (VEGF) precum nivolumab, pentru a vedea dacă această combinație poate îmbunătăți și mai mult rezultatele în cazul cancerului renal avansat.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
National Cancer Institute - Renal Cell Cancer Treatment
https://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq
Studiul „First-Line Treatment with Tivozanib for Metastatic Renal Cell Carcinoma in Real-World Settings Across Germany: Results of the Prospective, Non-Interventional, Post-Approval Study T-Rex”, Cancers (Basel). 2025 Dec 7, autori: Viktor Grünwald, Karen Rußwurm, Ralf Eckert et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12730253/
Studiul „Long-Term Survival in Patients With Relapsed/Refractory Advanced Renal Cell Carcinoma Treated With Tivozanib: Analysis of the Phase III TIVO-3 Trial”, The Oncologist, Volume 29, Issue 3, March 2024, autori: Kathryn E Beckermann , Aviva G Asnis-Alibozek et al.
https://academic.oup.com/oncolo/article/29/3/254/7585810
Studiul „Current Status of Tivozanib in the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma”, Cureus. 2023 Mar 2, autori: Minas Sakellakis, Roubini Zakopoulou
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10066464/
U.S. Food & Drug Administration - FDA approves tivozanib for relapsed or refractory advanced renal cell carcinoma
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tivozanib-relapsed-or-refractory-advanced-renal-cell-carcinoma