Ocluzia intestinala: cauze, simptome si tratament

1. Tipuri de ocluzie intestinală 
  a. Obstrucție mecanică vs. obstrucție funcțională
  b. Obstrucția intestinului subțire vs. cea a intestinului gros
  c. Obstrucție parțială vs. obstrucție completă
2. Cauzele ocluziei intestinale 
  a. Cauzele mecanice ale obstrucției intestinale  
  b. Cauzele funcționale ale obstrucției intestinale 
3. Simptomele ocluziei intestinale
4. Tratamentul obstrucției intestinale

Obstrucția intestinală este un blocaj care împiedică alimentele, fluidele și gazele să se deplaseze normal prin intestine. Într-un intestin blocat (uneori numit blocaj intestinal), conținutul nu poate trece nici prin intestinul subțire, nici prin intestinul gros (colon), ceea ce duce la acumularea de material, distensie și potențiale leziuni tisulare.

Această afecțiune este o urgență medicală - fără un tratament prompt, o obstrucție completă poate provoca moartea țesutului intestinal afectat și chiar poate duce la o infecție sau perforație care pune viața în pericol.

Din fericire, cu îngrijire medicală la timp, obstrucțiile intestinale sunt adesea tratabile și mulți pacienți se recuperează complet.

1. Tipuri de obstrucție intestinală

Obstrucțiile intestinale sunt clasificate în două tipuri principale: după cauză (mecanică vs. funcțională) și după localizare (intestin subțire vs. intestin gros). Înțelegerea acestor tipuri ajută la recunoașterea modului în care apare blocajul și ghidează gestionarea corectă.

a. Obstrucție mecanică vs. obstrucție funcțională

O obstrucție mecanică înseamnă că există o barieră fizică care blochează pasajul intestinal. Într-un blocaj mecanic, ceva precum o bandă de țesut cicatricial, o hernie, o tumoră sau un segment răsucit de intestin îngustează sau blochează fizic lumenul intestinal. Prin urmare, conținutul intestinal nu poate trece de punctul de obstrucție, provocând o acumulare de fluide și gaze deasupra blocajului.

Prin contrast, o obstrucție funcțională (cunoscută și sub numele de ileus sau pseudo-obstrucție) implică o incapacitate a intestinelor de a propulsa conținutul înainte, fără niciun blocaj fizic.

În obstrucția funcțională, mușchii sau nervii intestinali nu funcționează corect - de exemplu, după o intervenție chirurgicală, din cauza anumitor medicamente sau boli - ducând la o paralizie a motilității intestinale (peristaltism).

Această afecțiune se numește ileus paralitic sau pseudo-obstrucție intestinală și produce simptome similare cu o obstrucție mecanică, chiar dacă traiectoria nu este blocată anatomic.

Majoritatea cazurilor de obstrucție intestinală sunt mecanice. De exemplu, obstrucțiile intestinului subțire sunt foarte adesea mecanice și frecvent cauzate de aderențe sau hernii postchirurgicale.

Recomandările Experților DOC

Obstrucțiile funcționale (ileus) tind să apară tranzitoriu după intervenții chirurgicale abdominale sau în contextul unor boli grave și, de obicei, se rezolvă cu îngrijiri de susținere odată ce cauza subiacentă este abordată.

O formă specială de obstrucție funcțională este pseudo-obstrucția colonică acută (numită și sindromul Ogilvie), în care colonul devine masiv dilatat și inactiv, adesea la pacienții vârstnici sau spitalizați. În astfel de cazuri, îndepărtarea factorilor precipitanți și utilizarea de medicamente pentru stimularea activității intestinale pot ameliora obstrucția.

De exemplu, s-a demonstrat că medicamentul neostigmină (care stimulează contracțiile musculare intestinale) inversează cu succes pseudo-obstrucția colonică acută în până la 94% din cazuri - dar trebuie administrat sub supraveghere medicală atentă din cauza potențialelor efecte secundare.
 

b. Obstrucția intestinului subțire vs. cea a intestinului gros

Obstrucțiile intestinale sunt, de asemenea, identificate prin localizare ca fiind fie obstrucție a intestinului subțire, fie obstrucție a intestinului gros, referindu-se la blocajul din intestinul subțire față de intestinul gros (colon). Această distincție este importantă deoarece cauzele și simptomele tipice diferă oarecum între cele două.

Obstrucțiile intestinului subțire: Intestinul subțire (duoden, jejunul, ileon) este implicat în ~80% dintre toate blocajele intestinale. Acestea sunt adesea cauzate de aderențe (țesut cicatricial) de la intervenții chirurgicale anterioare sau de hernii care prind o ansă intestinală. 

Tumorile și stricturile inflamatorii (de exemplu, din boala Crohn) pot provoca, de asemenea, obstrucții intestinale, dar sunt cauze mai puțin frecvente. O obstrucție intestinală produce de obicei dureri abdominale intermitente, crampe, vărsături semnificative și balonare abdominală moderată. 

Vărsăturile tind să apară mai devreme și să fie mai pronunțate în blocajele intestinului subțire, deoarece conținutul intestinal se reface rapid atunci când intestinul superior este obstrucționat. Simptomele clasice ale obstrucției intestinale au fost descrise ca o triadă: dureri abdominale, vărsături și distensie, adesea însoțite de constipație sau incapacitatea de a elimina gaze (în obstrucție completă).

Obstrucții ale intestinului gros: Intestinul gros (colonul și rectul) este implicat în ~20% dintre obstrucțiile intestinale. Obstrucțiile intestinale sunt cel mai frecvent cauzate de excrescențe în interiorul colonului - de fapt, cancerul colorectal este cea mai frecventă cauză de obstrucție a intestinului gros la adulți.

Alte cauze includ boala diverticulară (unde diverticulita cronică poate crea stricturi în colon) și volvulus (răsucirea unui segment de colon, cum ar fi colonul sigmoid, întrerupând fluxul).

Deoarece colonul are un diametru mai mare și conținutul este mai solid, un blocaj al intestinului gros se prezintă adesea cu o apariție treptată a simptomelor: distensia abdominală și durerea constantă tind să fie proeminente, în timp ce vărsăturile sunt o constatare ulterioară (uneori vărsături feculente dacă blocajul este prelungit).

Pacienții cu obstrucții intestinale dezvoltă de obicei constipație absolută (incapacitatea de a elimina fie scaun, fie gaze), mai ales dacă obstrucția este completă.

Un punct important este că aproximativ 20-25% dintre pacienții cu cancer colorectal apelează inițial la asistență medicală pentru că a apărut o obstrucție a intestinului gros.

Acest lucru subliniază cât de des este asociată obstrucția intestinală grosă cu o malignitate subiacentă. Obstrucțiile intestinale gros sunt periculoase deoarece, dacă valva ileocecală (între intestinul subțire și cel gros) rămâne competentă, gazele și lichidele prinse în colon nu se pot decomprima înapoi în intestinul subțire - această situație (o obstrucție în „buclă închisă”) crește considerabil riscul de ruptură a colonului.

Așadar, obstrucția intestinală grosă necesită, în general, o intervenție promptă.

c. Obstrucție parțială vs. obstrucție completă

Atât în ​​cazul obstrucțiilor intestinului subțire, cât și în cazul obstrucțiilor intestinului gros, medicii evaluează, de asemenea, dacă blocajul este parțial (o parte din lichid/aer încă trece) sau complet (blocaj total). O obstrucție parțială poate provoca simptome mai ușoare și chiar trecerea intermitentă a scaunului sau a gazelor, în timp ce o obstrucție completă provoacă simptome severe și incapacitatea de a elimina scaunul sau gazele (constipație). Obstrucțiile parțiale pot fi uneori gestionate fără intervenție chirurgicală, în timp ce obstrucțiile complete necesită adesea intervenție chirurgicală de urgență.

2. Cauzele obstrucției intestinale

Obstrucția intestinală poate rezulta dintr-o gamă largă de afecțiuni. În general, cauzele sunt grupate în cauze mecanice, în care ceva blochează fizic intestinul, sau cauze funcționale, în care motilitatea intestinului este afectată (ileus). Mai jos rezumăm cauzele comune, concentrându-ne pe cele observate la adulți, cu excepția cazului în care se specifică altfel. (Este important de reținut că, la orice pacient dat, pot fi implicați mai mulți factori - de exemplu, un pacient cu o intervenție chirurgicală anterioară ar putea avea aderențe și, de asemenea, o hernie care contribuie la obstrucție.)

a. Cauzele mecanice ale obstrucției intestinale  

Aderențe (țesut cicatricial): Benzile de țesut cicatricial fibros care se formează după o intervenție chirurgicală abdominală sau pelviană pot lega ansele intestinale împreună sau de peretele abdominal. Aderențele sunt principala cauză a obstrucției intestinului subțire, reprezentând până la 55-75% din cazurile de obstrucție a intestinului subțire.

Orice intervenție chirurgicală abdominală anterioară (de la apendicectomie la cezariană) este un factor de risc major pentru aderențe; într-adevăr, studiile arată că majoritatea pacienților cu obstrucție intestinală au antecedente de intervenție chirurgicală.

Hernii: O hernie este o proeminență a unei părți a intestinului printr-o slăbiciune sau un defect al peretelui abdominal. Dacă o ansă intestinală herniază și devine prinsă (încarcerată) în afara cavității abdominale, aceasta poate deveni obstrucționată. Herniile peretelui abdominal sunt a doua cea mai frecventă cauză de obstrucție intestinală subțire în general.

În zonele cu acces limitat la repararea chirurgicală, herniile netratate sunt o cauză frecventă a obstrucției intestinale. Herniile pot provoca, de asemenea, obstrucții ale intestinului gros în cazuri rare (de exemplu, o ansă de colon prinsă într-o hernie inghinală).

Tumori și cancere: Tumorile intestinale pot crește și bloca lumenul intestinal sau tumorile din alte organe pot comprima intestinele din exterior. În intestinul subțire, tumorile (cum ar fi adenocarcinomul intestinului subțire sau tumorile benigne) reprezintă o minoritate de obstrucții (~5-10%).

În intestinul gros, însă, cancerul de colon este cea mai frecventă cauză de obstrucție (aproximativ 60% din cazurile de obstrucție a colonului). O tumoră în colon poate provoca treptat îngustarea acestuia, ducând adesea la un blocaj ca prim semn evident al cancerului. Tumorile care metastazează în intestine (de exemplu, cancerul ovarian sau pancreatic care se răspândește în intestin) pot provoca, de asemenea, obstrucție.

Stricturi inflamatorii: Inflamația cronică a peretelui intestinal poate duce la cicatrizare și îngustarea lumenului intestinal. De exemplu, boala Crohn, o formă de boală inflamatorie intestinală, provoacă adesea stricturi în intestinul subțire care pot obstrucționa fluxul.

În colon, episoadele repetate de diverticulită (inflamația pungilor intestinale) pot provoca îngustarea cicatricică a colonului, ducând la obstrucție.

Stricturile inflamatorii tind să provoace o obstrucție mai graduală (cu antecedente de crampe sau modificarea obiceiurilor intestinale în timp, înainte de apariția unui blocaj acut).

Volvulus: Volvulusul este o răsucire a unei anse intestinale în jurul ei înșiși și al mezenterului care îl susține, provocând o ocluzie. Volvulusul poate apărea în intestinul subțire sau în colon. Este relativ rară, dar atunci când apare, are loc în anumite zone: volvulusul colonului sigmoid (răsucirea colonului sigmoid) este cel mai frecvent la adulții în vârstă, iar volvulusul cecal (răsucirea primei părți a colonului) poate apărea la adulții mai tineri.

Volvulusul duce la o obstrucție în buclă închisă și întrerupe alimentarea cu sânge, deci este o urgență chirurgicală.  

Invaginație: Invaginația apare atunci când un segment de intestin se telescopează sau alunecă într-un segment adiacent, creând un blocaj. Aceasta este cea mai frecventă cauză de obstrucție intestinală la sugari și copii mici.

La copii, invaginația este adesea idiopatică sau apare din cauza țesutului limfatic mărit; se prezintă cu durere intermitentă și uneori scaune cu aspect de „jeleu de coacăze”.  

Fecale compactate și corpuri străine: În special în colon, o masă mare de scaun întărit (impact fecal) poate provoca obstrucție, cel mai adesea la pacienții vârstnici sau imobilizați. Obiectele străine înghițite (monede, jucării etc.) sau bezoarele (mase de material nedigerabil) se pot depune, de asemenea, în intestine și pot provoca blocaj.

De exemplu, un calcul biliar mare care intră în intestin printr-o fistulă biliară poate provoca un ileus biliar, de obicei obstrucționând valva ileocecală.

b. Cauzele funcționale ale obstrucției intestinale 

Ileus postoperator: După intervenții chirurgicale abdominale majore, este obișnuit ca intestinele să rămână temporar amețite sau inactive - acesta este un ileus paralitic. De obicei, se rezolvă în câteva zile pe măsură ce funcția intestinală revine, dar în această perioadă pacientul poate avea distensie, fără scaun și vărsături dacă este hrănit prea devreme.

Protocoalele de recuperare îmbunătățite și utilizarea limitată a anumitor medicamente pentru durere pot ajuta la reducerea duratei ileusului postoperator.

Medicații: Medicamentele care încetinesc motilitatea intestinală pot precipita o obstrucție funcțională. Cele mai cunoscute sunt medicamentele opioide pentru durere, care pot reduce sever peristaltismul intestinal. Altele includ anumite antidepresive sau medicamente anticolinergice care afectează semnalele nervoase către intestin.

La pacienții spitalizați, opioidele în doze mari sau alte sedative pot duce la pseudo-obstrucție colonică acută.

Boli sistemice sau tulburări metabolice: Infecțiile severe (de exemplu, sepsis, infecții intraabdominale), dezechilibrele electrolitice (cum ar fi nivelul scăzut de potasiu) sau tulburările metabolice (de exemplu, diabetul necontrolat) pot perturba sistemul nervos enteric și pot duce la un ileus.

De exemplu, peritonita (infecție în cavitatea abdominală) determină adesea oprirea mișcării intestinelor - un răspuns adaptiv care, din păcate, contribuie la obstrucție.

Tulburări neurologice și musculare: Bolile care afectează nervii sau mușchii intestinului pot provoca pseudo-obstrucție intestinală cronică. Exemplele includ boala Parkinson, care afectează controlul autonom al colonului, și afecțiuni rare, cum ar fi miopatiile viscerale sau neuropatiile, în care funcția musculară a peretelui intestinal este afectată. Aceste afecțiuni pot imita o obstrucție reală.

Pseudo-obstrucție colonică acută (POCA): Acesta este un sindrom (sindromul Ogilvie) observat de obicei la pacienții vârstnici, spitalizați cu boli grave sau după intervenții chirurgicale/traume. Colonul devine masiv dilatat și practic „paralizat” din cauza dezechilibrului sistemului nervos autonom.

3. Simptomele ocluziei intestinale

Cum se manifestă o obstrucție intestinală? În ciuda varietății cauzelor, majoritatea obstrucțiilor intestinale provoacă un set caracteristic de simptome. În general, simptomele cardinale includ:

Durere și crampe abdominale: Adesea severe și colicative. În obstrucția intestinului subțire, durerea apare în mod clasic în valuri intermitente pe măsură ce intestinul se contractă împotriva blocajului.

În obstrucția intestinului gros, durerea poate fi mai constantă și difuză.

Abdomenul poate deveni foarte sensibil dacă apar complicații precum strangularea sau perforația.

Balonare și distensie abdominală: Deoarece se acumulează conținut intestinal (lichide, gaze), abdomenul devine de obicei distensiv (umflat). Distensia este de obicei mai marcată în obstrucțiile distale (de exemplu, o obstrucție a intestinului subțire jos sau a intestinului gros).

Obstrucțiile înalte (în apropierea stomacului) pot provoca balonare mai puțin vizibilă, dar totuși pot provoca presiune internă.

Greață și vărsături: Vărsăturile sunt deosebit de proeminente în cazul obstrucțiilor intestinale subțiri - pot fi frecvente și verzui-gălbui dacă blocajul este sus în intestin.

În cazul obstrucției intestinale subțiri proximale, vărsăturile pot apărea la scurt timp după debut, aducând o ușurare temporară. În cazul obstrucției intestinale groase, greața tinde să se acumuleze mai treptat; vărsăturile pot fi târzii sau absente până când intestinul este blocat semnificativ (uneori vărsături de materiale asemănătoare fecalelor dacă sunt severe).

Constipație și incapacitatea de a elimina gaze: O obstrucție completă provoacă constipație - nu este posibilă eliminarea scaunului sau chiar a gazelor (flatus), adesea după o încetare inițială a mișcărilor intestinale normale.

În cazul unei obstrucții parțiale, este posibil ca o parte din scaun sau gaze să treacă în continuare în jurul blocajului, astfel încât pacienții ar putea avea inițial diaree sau o cantitate minimă de scaun.

Indiferent de situație, orice constipație persistentă, împreună cu alte simptome, este îngrijorătoare.

Alte semne: Mulți pacienți simt o senzație generală de rău sau stare generală de rău și pierderea poftei de mâncare atunci când obstrucția este afectată.

Aceștia se pot deshidrata (cu gură uscată, debit scăzut de urină, bătăi rapide ale inimii) din cauza vărsăturilor și a lichidului blocat în intestine.

Febra sau durerea severă pot indica complicații precum strangularea (ischemia intestinală) sau peritonita cauzată de perforație.

4. Tratamentul obstrucției intestinale

Tratarea unei obstrucții intestinale necesită ameliorarea blocajului și abordarea cauzei acestuia, gestionând în același timp efectele sistemice (cum ar fi deshidratarea sau infecția). Planul exact de tratament depinde de tipul, locația și severitatea obstrucției (mică vs. mare, parțială vs. completă, mecanică vs. funcțională).

În toate cazurile, pașii inițiali sunt stabilizarea pacientului și prevenirea complicațiilor ulterioare.

Îngrijire generală de susținere: Aproape toți pacienții cu obstrucție intestinală semnificativă vor fi internați în spital pentru monitorizare atentă și tratament. Măsurile imediate includ:

Repaus intestinal: Pacientul este ținut NPO (nimic pe cale orală), adică fără a mânca sau bea, pentru a preveni adăugarea de conținut suplimentar în intestinul blocat.

Această „repaus intestinal” ajută la minimizarea distensiei ulterioare și oferă timp pentru ca o obstrucție parțială să se rezolve eventual.

Fluide și electroliți intravenoși: Din cauza vărsăturilor și a introducerii de lichide în intestinele umflate, pacienții devin adesea deshidratați și au un nivel scăzut de electroliți. Se inițiază administrarea de fluide intravenoase (IV) pentru a rehidrata și a corecta dezechilibrele electrolitice.

Decompresia prin sondă nazogastrică (NG): În obstrucțiile moderate până la severe, o sondă nazogastrică este adesea introdusă prin nas în stomac pentru a aspira conținutul stomacal și gazele acumulate, oferind ameliorarea vărsăturilor și a presiunii.

Aspirația prin sondă nazogastrică previne vărsăturile continue și poate reduce riscul de aspirație. De asemenea, poate ajuta la decompresia unui intestin obstrucționat de sus, uneori ameliorând semnificativ simptomele. Pacienții se simt adesea mai bine după ce o sondă nazogastrică drenează fluidele acumulate.

Tratament simptomatic: Se pot administra medicamente pentru a trata simptomele: antiemetice pentru greață/vărsături și analgezice pentru ameliorarea durerii.

Acestea îmbunătățesc confortul pacientului, deși medicamentele pentru durere sunt utilizate cu precauție deoarece opioidele excesive pot agrava un ileus. Dacă există semne de infecție (febră, creșterea numărului de leucocite), se pot iniția antibiotice, în special dacă se suspectează strangularea sau perforarea intestinului. 

În unele cazuri de obstrucție parțială, se pot încerca anumite medicamente (cum ar fi prokineticele) pentru a spori motilitatea, dar, în general, obstrucțiile mecanice nu sunt tratate cu laxative sau agenți de motilitate din cauza riscului de perforație.

Management non-chirurgical vs. chirurgical: O decizie cheie este dacă o obstrucție poate fi gestionată fără intervenție chirurgicală (management conservator) sau dacă intervenția chirurgicală este necesară urgent. Aceasta depinde de cauză și de răspunsul pacientului la tratamentul inițial:

Management conservator (non-operator): Multe obstrucții parțiale ale intestinului subțire cauzate de aderențe se vor rezolva cu îngrijire non-chirurgicală în câteva zile.

Măsurile de susținere de mai sus (fluide intravenoase, sondă nasogastrică, repaus intestinal) sunt continuate, iar pacientul este observat îndeaproape. Adesea, se efectuează examene seriale și radiografii/tomografii computerizate pentru a se asigura că obstrucția se ameliorează. Există, de asemenea, practica administrării de contrast solubil în apă (un colorant special) pe cale orală în unele cazuri de obstrucție parțială a intestinului subțire; acest lucru poate ajuta la confirmarea blocajului și uneori are un efect terapeutic prin atragerea lichidului în intestin, putând spăla obstrucția. 

Dacă durerea și distensia pacientului scad și începe să elimine gaze sau scaun, indică faptul că obstrucția se rezolvă.

Chirurgie urgentă/de urgență: Obstrucțiile complete și orice obstrucție cu semne de strangulare sau perforație necesită intervenție chirurgicală promptă.

În chirurgie, chirurgii vor deschide (sau vor pătrunde laparoscopic) abdomenul pentru a elibera blocajul. Aceasta poate implica tăierea aderențelor fibroase (adezioliză), repararea unei hernii și punerea la loc a intestinului, îndepărtarea unei tumori sau a unui segment afectat de intestin (rezecție intestinală) sau desfășurarea unui volvulus. Dacă o porțiune de intestin a murit (necrotică) din cauza lipsei de flux sangvin, acel segment trebuie îndepărtat, iar capetele sănătoase trebuie reconectate sau scoase sub formă de stomă. 

Mortalitatea poate depăși 25% dacă este prezentă ischemia intestinală, așa că chirurgii își propun să opereze înainte de a fi atins acest stadiu. În cazul unei obstrucții a intestinului gros cauzate de cancerul de colon, intervenția chirurgicală poate implica îndepărtarea tumorii și a segmentului de colon blocat, uneori cu crearea unei colostomii temporare dacă situația este urgentă și colonul este foarte dilatat sau nepregătit.

Fiecare caz este individualizat în funcție de starea pacientului și de cauza blocajului.

Terapii de punte (stenturi): În unele obstrucții ale intestinului gros, în special din cauza cancerului, o abordare mai puțin invazivă poate fi plasarea unui stent endoscopic peste blocaj. Un stent este un tub din plasă care poate fi extins în interiorul colonului pentru a deschide canalul.

Acest lucru se face adesea în timpul unei colonoscopii sau sub ghidaj fluoroscopic. Stentul colonic poate servi ca o punte către intervenția chirurgicală - ameliorând obstrucția pentru a stabiliza pacientul și a permite o intervenție chirurgicală planificată ulterior, mai degrabă decât o intervenție chirurgicală de urgență. 

Cazuri speciale: Dacă obstrucția se datorează invaginației intestinale la un copil, o reducere cu clismă (folosind aer sau substanță de contrast) este adesea primul tratament - poate deplia intestinul telescopic nechirurgical în multe cazuri pediatrice. Dacă aceasta eșuează, se efectuează o intervenție chirurgicală.  

În cazul pseudo-obstrucției colonice acute (o problemă funcțională), tratamentul este în mare parte nechirurgical: decompresia colonului cu un tub rectal sau o colonoscopie ușoară, tratarea bolilor subiacente și administrarea intravenoasă de neostigmină, dacă este necesar, pentru a reactiva motilitatea colonului.  

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Management of small bowel obstruction and systematic review of treatment without nasogastric tube decompression”, Surgery Open Science, Volume 12, March 2023, autori: Kyle D. Klingbeil, James X. Wu, 
Antonia Osuna-Garcia, Edward H. Livingston
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258984502200063X
Studiul „Current management of large bowel obstruction: a narrative review”, Annals of Laparoscopic and endoscopic surgery, 2022, autori: Ruben Rajan, David A. Clark
https://ales.amegroups.org/article/view/8341/html
Medline Plus - Intestinal obstruction and Ileus
https://medlineplus.gov/ency/article/000260.htm
National Library of Medicine - Small Bowel Obstruction
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448079/