Imunoterapia in cancerele hepatobiliare, a doua cauza de deces prin cancer la nivel mondial
Imunoterapia in cancerele hepatobiliare, a doua cauza de deces prin cancer la nivel mondial
Imunoterapia in cancerele hepatobiliare, a doua cauza de deces prin cancer la nivel mondial
Cancerele hepatobiliare reprezintă cea de-a două cauză de deces prin cancer la nivel mondial, cu un număr de peste 750.000 de decese. În ciuda scăderii ratelor de deces prin diverse alte cancere, în cancerele hepatobiliare se menține o rată crescută, chiar în creștere față de decadele precedente.
Sistemul hepatobiliar este implicat în digestie și include ficatul, căile biliare, pancreasul și vezica biliară. Cancerul hepatobiliar poate însemna cancer în oricare dintre aceste zone. Cancerele hepatice se împart în două mari categorii în funcție de țesutul de origine: hepatocarcinoame și colangiocarcinoame.
În ciuda perfecționării programelor de screening al pacienților diagnosticați cu ciroză sau al persoanelor infectate cu virusul hepatitic B sau C, foarte multe dintre cancerele hepatobiliare sunt diagnosticate în stadii avansate (simptomele pot fi vagi și atribuite altor cauze). În aceste situații, oportunitatea intervenției chirurgicale cu viză curativă sau a transplantului hepatic este imposibilă.
De asemenea, în aceste situații, opțiunile terapeutice sunt extrem de limitate și se referă la inhibitori de tirozinkinază, iar progresia bolii face ca abordarea terapeutică să reprezinte în continuare o mare provocare pentru lumea medicală.
Tratamentul standard pentru cancerele hepatobiliare nu îmbunătățește semnificativ rata de supraviețuire
Standardul de tratament în cancerul hepatic primitiv avansat este reprezentat de Sorafenib, un inhibitor kinazic cu țintă multiplă. Din păcate, beneficiul acestui medicament în ceea ce privește supraviețuirea generală este în jur de 3 luni. Din acest motiv, s-au căutat noi oportunități terapeutice care să îmbunătățească semnificativ supraviețuirea în această boală deosebit de gravă.
Succesul remarcabil repurtat de imunoterapie într-o serie de neoplazii severe precum melanomul malign, cancerul renal sau pulmonar metastatic a deschis calea unor noi oportunități terapeutice și pentru cancerele hepatobiliare.
Hepatocarcinomul, o tumoră imunogenică
Sistemul imun normal al ficatului este caracterizat în general prin imunotoleranță, având în vedere necesitatea de adaptare la expunerea repetitivă a patogenilor intestinali și a antigenelor exogene din tubul digestiv. Multe dintre celulele prezentatoare de antigen de la nivelul ficatului, așa cum sunt celulele endoteliului sinusoidal hepatic sau celulele Kupfer exprimă niveluri crescute de molecule inhibitorii ale semnalului imun de genul PD-L1 (Programmed Death Ligand) și activează preferențial limfocitele T.
Existența unei inflamații cronice secundare infecției hepatitice virale sau a încărcării grase a ficatului diminuează reactivitatea imună printr-o epuizare a limfocitelor T, stare în care celule T prezentatoare de CD8 pot recunoaște antigene neoplazice, dar sunt incapabile de răspuns citotoxic. Aceste limfocite T epuizate exprimă în exces proteine inhibitorii de tip PD1 sau CTL-4. Hepatocarcinomul se dezvoltă în acest climat permisiv imun în ciuda reactivității limfocitelor T asupra unor antigene de tip AFP, GP3, etc.
Imunoterapia nu s-a dovedit utilă în cancerul heaptic, dar ar putea funcționa prin noi abordări
Imunoterapia cu interferon, care a reprezentat pentru multă vreme piatra de temelie a terapiei hepatitelor virale, a reprezentat, din păcate, o deziluzie în terapia cancerului hepatic. Beneficiul monoterapiei sau al asocierii cu chimioterapia a fost limitat la un număr scăzut de pacienți, iar toxicitatea a fost semnificativă.
De asemenea, terapia vaccinală direcționată împotriva lizatelor tumorale sau a antigenelor specifice tumorale de tipul AFP sau GP3, deși veridică și cu răspuns terapeutic la un număr redus de pacienți, nu s-a dovedit a avea beneficiu clinic cert.
Inhibitorii punctelor de control în terapia cancerelor hepatobiliare
Rezultatele remarcabile ale utilizării imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control într-o serie de neoplazii de genul melanomului, cancerului pulmonar sau al vezicii urinare au orientat interesul cercetării clinice pentru această nouă abordare și în cancerele hepatobiliare.
În principiu, se folosesc anticorpi monoclonali care au drept țintă proteine semnal cu rol inhibitor așa cum sunt CTL-4 (Ipilimumab, Tremelimumab), PD1 (Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab), sau PD-L1 (Atezolizumab) care în final duc la o activare a sistemului imun adaptativ prin activarea limfocitelor T CD8 pozitive. Până în acest moment, există mai multe studii clinice în derulare cu rezultate preliminare mai mult decât promițătoare.
Alte tipuri de imunoterapie în cancerele hepatobiliare
Inhibitorii TGF beta (Transforming growth factor), proteină cu mai multe funcții celulare printre care controlul creșterii celulare, al proliferării, diferențierii celulare sau apoptozei, au demonstrat răspunsuri terapeutice promițătoare în cazul ineficienței terapiei cu inhibitori de tirozinkinază gen Sorafenib.
O altă opțiune viabilă constă în utilizarea de virusuri oncolitice modificate. Această strategie s-a dovedit un succes în melanomul malign după injectarea intratumorală a unui virus herpetic modificat.
Asocierea imunoterapiei cu terapia standard
Succesul preliminar al inhibitorilor punctelor de control a deschis calea asocierilor cu terapii standard locale de genul chemoembolizării transarteriale (TACE), ablației prin radiofrecvență (RFA) sau radioembolizării transarteriale (TARE). În linii mari, principiul este același. Terapiile locale eliberează mari cantități de antigene tumorale în circulație ceea ce face ca administrarea imunoterapiei să fie cu eficiență mai mare.
Studiile preclinice conferă credit asocierii dintre Sorafenib și imunoterapie, dar toxicitatea este semnificativă, motiv pentru care trecerea la studiile clinice s-a temporizat.
Imunoterapia în colangiocarcinoame
Până în acest moment, imunoterapia sub forma terapiei vaccinale s-a dovedit total ineficientă, comparativ cu hepatocarcinoamele. Cu toate acestea, frecvența mare a infiltratului limfocitar peritumoral (TIL) precum și a expresiei PD-L1, sugerează că terapia cu inhibitori ai punctelor de control ar putea fi încununată de succes.
Similar oricărei alte localizări a cancerului, este imperioasă identificarea unor biomarkeri predictivi pentru identificarea repondenților la terapia cu inhibitori ai punctelor de control. În cazul colangiocarcinoamelor, un posibil biomarker ar putea fi repararea defectuoasă a ADN-ului (MMR-mismatch repair).
Anomaliile MMR conduc la instabilitate genomică microsatelitară, care are drept rezultat producerea de neoantigene recunoscute și anihilate de către limfocitele T. Acest model este valabil pentru multe dintre cancerele digestive noncolorectale, printre care și colangiocarcinoamele.
Ce concluzii se pot emite în ceea ce privește imunoterapia în cancerele hepatobiliare?
Imunoterapia are toate șansele să schimbe paradigma terapeutică în cancerul hepatic primitiv, o localizare a bolii oncologice în care resurseele terapeutice rămân deocamdată limitate. Rămâne de văzut dacă trialurile clinice în desfășurare confirmă datele preclinice, în condițiile în care inhibitorii punctelor de control au încă o rată destul de modestă de răspuns, de aproximativ 15%.
De asemenea, asocierea imunoterapiei cu terapiile locale, în situații limitate de boală, pot reprezenta premisa curabilității fie prin procedură chirurgicală, fie prin transplant hepatic. Studiile clinice viitoare vor lămuri această problemă.
Singura soluţie terapeutică pe bază de imunoterapie aprobată în Uniunea Europeană este cea pentru adulții care au carcinom hepatocelular avansat sau nerezecabil. În România, tratamentul este compensat integral, prin Programul Naţional de Oncologie.
Deși nu este cunoscută o metodă clară de prevenire a cancerelor hepatobiliare, unele cercetări arată că activitatea fizică regulată scade riscul de a dezvolta o astfel de boală.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
MSD Manual - Hepatocellular Carcinoma
https://www.msdmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders/liver-masses-and-granulomas/hepatocellular-carcinoma
Calvert Health - Hepatobiliary Cancers
https://www.calverthealthmedicine.org/Hepatobiliary
Pub Med - Association between physical activity and risk of hepatobiliary cancers: A multinational cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30582978/
Studiul „Association between physical activity and risk of hepatobiliary cancers: A multinational cohort study”, apărut în J Hepatol. 2019 May;70(5):885-892. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.014, autori: Sebastian E Baumeister, Sabrina Schlesinger et al.
Te-ar mai putea interesa și...
