Dabrafenib și tratamentul pentru cancer bronho-pulmonar altul decât cu celule mici, cu mutație BRAF V600
1. Ce este cancerul pulmonar fără celule mic (NSCLC)?
2. Mutația BRAF V600E în cancerul pulmonar
3. Tratamentul cu dabrafenib în cancerul bronhopulmonar cu celule mici (SCLC)
4. Terapie țintită în cancerul pulmonar: cum funcționează dabrafenib
5. Efecte secundare și gestionarea terapiei cu dabrafenib
a. Febră (pirexie)
b. Oboseală
c. Greață și vărsături
d. Modificări ale pielii și părului
e. Dureri articulare și musculare
Cancerul pulmonar rămâne unul dintre cele mai grave diagnostice de cancer la nivel mondial, iar cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) este de departe cel mai frecvent tip. Cancerul pulmonar fără celule mic reprezintă aproximativ 85% dintre toate cazurile de cancer pulmonar, ceea ce îl face principalul punct central al progreselor în tratamentul cancerului pulmonar.
Din punct de vedere istoric, opțiunile de tratament pentru NSCLC s-au limitat la intervenții chirurgicale (atunci când este depistat din timp), chimioterapie și radioterapie.
În ultimul deceniu, însă, noile terapii au extins opțiunile de cancer pulmonar fără celule mici disponibile pacienților. În special, terapia țintită și imunoterapia au îmbunătățit semnificativ rezultatele NSCLC, oferind abordări de tratament mai personalizate și mai eficiente.
Terapiile țintite sunt medicamente concepute pentru a ataca în mod specific celulele canceroase pe baza mutațiilor genetice unice pe care le are cancerul, cruțând celulele normale și provocând adesea mai puține efecte secundare decât chimioterapia tradițională.
O mutație genetică importantă în NSCLC este mutația BRAF V600E (adesea numită pur și simplu mutația „BRAF V600”). Această mutație este o modificare a genei BRAF care poate stimula creșterea cancerului. Este relativ rar - apare la aproximativ 1-2% dintre pacienții cu NSCLC- dar definește un subset distinct de cancere pulmonare care pot fi tratate cu medicamente țintite. Dabrafenibul este un exemplu excelent de medicament cu terapie țintită dezvoltat pentru a ataca cancerele cu mutația BRAF V600E.
1. Ce este cancerul pulmonar fără celule mic (NSCLC)?
Cancerul pulmonar fără celule mic (NSCLC) este denumirea celui mai mare dintre cele două tipuri principale de cancer pulmonar (celălalt fiind cancerul pulmonar cu celule mici). După cum am menționat, NSCLC reprezintă marea majoritate a cazurilor de cancer pulmonar.
Acest grup include subtipuri de cancer pulmonar, cum ar fi adenocarcinomul, carcinomul scuamos și carcinomul cu celule mari, care sunt clasificate în funcție de aspectul celulelor canceroase la microscop. NSCLC este o problemă semnificativă de sănătate globală nu numai pentru că este frecvent, ci și pentru că provoacă adesea o mortalitate ridicată. De fapt, cancerul pulmonar (în mare parte NSCLC) este principala cauză de deces legată de cancer la nivel mondial, responsabil pentru aproximativ 1,8 milioane de decese în fiecare an.
Unul dintre motivele pentru care cancerul pulmonar este atât de mortal este faptul că este frecvent diagnosticat într-un stadiu avansat, când s-a răspândit deja și este mai greu de tratat.
Opțiunile tradiționale de tratament pentru cancerul pulmonar fără celule mici au inclus intervenția chirurgicală (pentru a îndepărta tumorile atunci când este posibil), chimioterapia (folosind medicamente care distrug celulele cu creștere rapidă) și radioterapia (folosind raze de înaltă energie pentru a distruge celulele canceroase). Deși aceste tratamente pot fi eficiente, ele nu sunt soluții universale - în special pentru NSCLC avansat - și adesea vin cu efecte secundare semnificative. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, opțiunile de tratament pentru NSCLC s-au extins odată cu creșterea medicinei personalizate.
Medicii au aflat că NSCLC nu este o singură boală uniformă; poate fi împărțit în subgrupuri pe baza unor mutații genetice specifice sau a unor modificări care determină creșterea cancerului.
Identificarea acestor mutații prin testare moleculară este acum un pas critic după un diagnostic de NSCLC, deoarece deschide noi căi terapeutice. Dacă tumora unui pacient are o mutație „acționabilă” (adică o mutație pe care un medicament o poate viza), pacientul poate beneficia de un medicament terapeutic țintit care blochează efectul acelei mutații specifice asupra cancerului.
2. Mutația BRAF V600E în cancerul pulmonar
Mutațiile canceroase pot fi considerate erori în ADN-ul celulelor care permit acestor celule să crească necontrolat. Gena BRAF oferă instrucțiuni pentru producerea unei proteine care face parte dintr-o cale de semnalizare-cheie (calea MAPK) care spune celulelor când să crească și să se dividă. Este ca un comutator pornit/oprit pentru creșterea celulară.
Cât de frecventă este această mutație în cancerul pulmonar? BRAF V600E este relativ rară în NSCLC, întâlnită la aproximativ 1-2% dintre pacienți.
Ar putea părea o mică parte, dar având în vedere câți oameni din întreaga lume sunt diagnosticați cu cancer pulmonar, se ridică totuși la mii de pacienți pe an. Interesant este că aceeași mutație este mai frecventă în alte tipuri de cancer (de exemplu, se găsește în aproximativ jumătate din cazurile de cancer de piele melanom). În NSCLC, mutațiile BRAF sunt observate mai ales la pacienții cu subtip de adenocarcinom și pot apărea atât la fumători, cât și la nefumători (unele studii sugerează că BRAF V600E poate fi puțin mai frecvent la nefumători sau la femei, dar rezultatele au fost mixte).
Ideea este că orice pacient cu NSCLC avansat ar trebui testat pentru mutații BRAF (printre alte mutații) la momentul diagnosticării.
Înainte ca terapiile țintite să fie disponibile, prezența unei mutații rare precum BRAF V600E nu schimba planul de tratament - acești pacienți primeau doar chimioterapie standard și sperau la ce e mai bun. Acum, însă, identificarea mutației BRAF poate schimba semnificativ cursul tratamentului unui pacient în bine.
Mutația BRAF V600E a devenit un exemplu al modului în care înțelegerea geneticii cancerului poate duce direct la o terapie îmbunătățită. Aceasta face ca cancerul să fie eligibil pentru medicamente țintite care pot opri acel semnal de creștere hiperactivă.
Rezultatul a fost dezvoltarea inhibitorilor BRAF - medicamente care inhibă în mod specific proteina BRAF anormală. Dabrafenibul este unul dintre acești inhibitori BRAF și a demonstrat că, prin țintirea proteinei BRAF mutante, putem încetini sau opri creșterea tumorilor pulmonare cu mutație BRAF.
3. Terapie țintită în cancerul pulmonar: cum funcționează dabrafenib
Dabrafenib este un medicament cunoscut sub numele de inhibitor BRAF. Este un tip de terapie țintită, ceea ce înseamnă că a fost conceput pentru a ataca celulele canceroase cu o caracteristică genetică foarte specifică - în acest caz, mutația BRAF V600E - provocând în același timp mai puține daune celulelor normale. Medicamentele chimioterapice tradiționale, în schimb, atacă toate celulele cu creștere rapidă fără discriminare, motiv pentru care apar efecte secundare precum căderea părului și hemoleucograma scăzută.
Dabrafenib se administrează oral (sub formă de pastilă) și călătorește prin fluxul sangvin pentru a ajunge la celulele canceroase.
În acele celule care poartă mutația BRAF V600E, dabrafenib se leagă de proteina BRAF și blochează activitatea kinazei acesteia (activitatea kinazei se referă la funcția enzimatică care transmite semnalul de „creștere” în interiorul celulei). Cu BRAF oprit, semnalizarea în aval (prin calea MAPK) este redusă considerabil, iar celulele canceroase își încetinesc creșterea necontrolată.
În studiile clinice timpurii (așa-numitele studii de fază 2), utilizarea unui inhibitor BRAF singur (dabrafenib sau un medicament similar, vemurafenib) a dus la răspunsuri tumorale semnificative la o fracțiune semnificativă de pacienți, iar aceste răspunsuri au durat câteva luni în multe cazuri.
Acest lucru a dovedit că terapia țintită împotriva BRAF ar putea funcționa în cancerul pulmonar, oferind o dovadă de concept că aceste tumori sunt într-adevăr „dependente” de semnalul cu mutație BRAF.
4. Tratamentul cu dabrafenib în cancerul bronhopulmonar cu celule mici (SCLC)
Deși dabrafenib (de obicei asociat cu inhibitorul MEK trametinib) este o terapie țintită aprobată pentru NSCLC cu mutația BRAF V600E, utilizarea sa în alte contexte de cancer pulmonar rămâne în mare parte experimentală.
În cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC), mutațiile driver identificabile, cum ar fi BRAF, sunt extrem de rare, așadar, dabrafenib nu face parte din tratamentul standard pentru SCLC.
Cu toate acestea, a existat un caz izolat al unui pacient cu SCLC în stadiu extins, care prezenta o mutație BRAF V600E, care a obținut o remisie completă în urma combinației dabrafenib-trametinib- un rezultat care sugerează potențialul terapiei țintite în astfel de situații rare.
Pentru tumorile NSCLC cu mutații BRAF, altele decât V600E (așa-numitele variante BRAF non-V600E), studiile de până acum nu au arătat beneficii clare ale dabrafenibului și nu există medicamente țintite aprobate oficial pentru aceste variante.
Pacienții cu aceste mutații BRAF mai puțin frecvente sunt în general tratați cu terapii convenționale (cum ar fi imunoterapia sau chimioterapia), similare cu alte tipuri de cancer pulmonar fără mutații care pot fi vizate.
Cu toate acestea, cercetătorii explorează activ noi abordări: sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a vedea dacă combinarea inhibitorilor BRAF cu inhibitori MEK ar putea ajuta aceste cazuri. De exemplu, un studiu testează encorafenib plus binimetinib (un inhibitor MEK) în cancerele determinate de mutații BRAF non-V600 și un alt studiu utilizează un inhibitor MEK la pacienții ale căror tumori au fuziuni BRAF rare sau mutații BRAF atipice.
Aceste eforturi își propun să determine dacă dabrafenib sau tratamente similare vizate pot fi benefice pentru subtipurile de cancer pulmonar dincolo de NSCLC cu mutație BRAF V600E clasică, dar, deocamdată, astfel de utilizări rămân în stadiul de investigație și sunt limitate la rapoarte de caz sau studii clinice.
5. Efecte secundare și gestionarea terapiei cu dabrafenib
Niciun tratament pentru cancer nu este lipsit de efecte secundare, iar terapiile țintite precum dabrafenib nu fac excepție. Cu toate acestea, profilul efectelor secundare ale dabrafenibului (în special atunci când este combinat cu trametinib) este oarecum diferit de chimioterapia tradițională. În general, combinația de dabrafenib și trametinib a fost descrisă ca având un profil de siguranță în general gestionabil și majoritatea efectelor secundare pot fi gestionate cu tratament de susținere sau cu ajustări ale dozei, dacă este necesar.
Unele dintre efectele secundare frecvente raportate la dabrafenib (plus trametinib) includ:
a. Febră (pirexie)
Unul dintre efectele secundare caracteristice ale acestei combinații este febra. Pacienții pot prezenta temperaturi ridicate, uneori în mod repetat, în timpul tratamentului. În studiile clinice, aproximativ jumătate dintre pacienți (aproximativ 46-56%) au prezentat febră în timpul tratamentului cu dabrafenib/trametinib.
Febra poate fi de obicei gestionată prin întreruperea administrării medicamentului, utilizarea de antipiretice precum acetaminofenul și apoi reluarea tratamentului cu o doză modificată, dacă este necesar.
b. Oboseală
Senzația de oboseală sau extenuare este un alt efect secundar frecvent. Aceasta poate fi rezultatul cancerului în sine sau al medicamentului. Pacienții care urmează terapie țintită raportează adesea oboseală, dar aceasta este, în general, ușoară până la moderată și gestionabilă cu odihnă și îngrijire de susținere.
c. Greață și vărsături
Unii pacienți (aproximativ 30-40%) pot prezenta greață sau vărsături.
Se pot prescrie medicamente antiemetice (medicamente pentru prevenirea grețurilor) pentru a ajuta în acest sens. Mulți pacienți constată că orice greață este gestionabilă și nu durează mult, mai ales în comparație cu chimioterapia tradițională, care poate provoca greață mai intensă.
d. Modificări ale pielii și părului
Terapiile țintite pot provoca o varietate de probleme ale pielii. În cazul dabrafenibului, pacienții pot dezvolta erupții cutanate sau uscăciune. Mai unic este faptul că inhibitorii BRAF, atunci când sunt utilizați singuri, au cauzat uneori excrescențe ale pielii, cum ar fi negii sau cancere de piele non-melanom (cum ar fi carcinom cutanat cu celule scuamoase) din cauza acestui efect paradoxal de activare asupra celulelor pielii. Vestea bună este că asocierea cu trametinib reduce semnificativ riscul acestor tumori ale pielii.
Pacienții sunt în continuare monitorizați prin controale cutanate, iar orice leziuni suspecte pot fi tratate de un dermatolog dacă apar. În unele cazuri, pot apărea și subțierea părului sau modificări ale texturii părului.
e. Dureri articulare și musculare
Unele persoane prezintă artralgie (dureri articulare) sau dureri musculare în timpul acestei terapii. Din nou, acestea nu sunt de obicei severe și pot fi adesea gestionate cu medicamente antiinflamatorii sau ajustări ale dozei dacă persistă.
Alte efecte: Trametinib poate provoca unele efecte secundare unice, cum ar fi diaree sau umflarea picioarelor (edem) la anumiți pacienți. Administrate împreună, dabrafenibul și trametinibul pot afecta uneori și funcțiile organelor - de exemplu, creșteri ușoare ale enzimelor hepatice în analizele de sânge sau scăderi ale numărului anumitor celule sangvine.
Un număr mic de pacienți pot prezenta modificări ale tensiunii arteriale sau ale ritmului cardiac, așa că monitorizarea semnelor vitale face, de asemenea, parte din îngrijirea de rutină.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Advances in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Insights and Future Directions”, J. Clin. Med. 2024, autori: Pankaj Garg, Sulabh Singhal, Prakash Kulkarni et al.
https://www.mdpi.com/2077-0383/13/14/4189
Studiul „BRAFV600E-mutant metastatic NSCLC: disease overview and treatment landscape”, npj Precision Oncology volume 8, Article number: 90 (2024), autori: David Planchard, Rachel E. Sanborn, Marcelo V. Negrao, Aria Vaishnavi & Egbert F. Smit
https://www.nature.com/articles/s41698-024-00552-7
Studiul „Small Cell Lung Cancer With de novo BRAF V600E Mutation and Durable Response to Targeted Therapy: A Case Report”, Clinical Lung Cancer, 2025, Radhika Kulkarni, Elias Zeine, Bindu Potugari et al.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525730425000403
Te-ar mai putea interesa și...
