Ce sunt terapiile tinta in oncologie?
1. Ce înseamnă terapie țintită?
2. Cum se indentifică potențialele ținte ale terapiilor target în oncologie?
3. Ce tipuri de terapii țintă sunt disponibile în oncologie?
a. Terapia țintită: hormonoterapia
b. Terapia țintită: inhibitori ai semnalului de transducție
c. Terapia țintită: modulatori ai expresiei genice
d. Terapia țintită: inductori ai apoptozei
e. Terapia țintită: inhibitori de angiogeneză
f. Terapia țintită: imunoterapie
4. Cum se poate determina dacă un pacient este eligibil pentru o terapie țintită?
5. Care sunt limitele pe care le are terapia țintită?
6. Care sunt efectele secundare pe care le poate avea o terapie țintită?
Fără îndoială că ultimul deceniu a adus modificări semnificative în oncologie, iar rezultatele nu s-au lăsat așteptate în ce privește terapia cancerului. Dacă până nu demult terapia sistemică a cancerului însemna în general chimioterapie de tip „one size fits all” în prezent, mulțumită progreselor înregistrate în înțelegerea mecanismelor subtile ale oncogenezei, ale invaziei și metastazării precum și noțiunile mult mai adânci de genomică și proteomica, abordarea acestei afecțiuni căpăta o substanță din ce în ce mai personalizată.
Practic, treptat-treptat, se deslușesc din ce în ce mai multe verigi patogenice care inițiază procesul malign, care întrețin proliferarea, cascadele enzimatice declanșate de diverși stimuli, capacitatea celulelor maligne de a disimula și de a scăpa mecanismelor de control precum și verigile instalării rezistenței terapeutice la o anumite terapie țintită.
Ce înseamnă terapie țintită?
Terapiile țintite sunt molecule care blochează creșterea și răspândirea cancerului prin interacțiunea cu molecule specifice (molecule target), implicate în creșterea, progresia și diseminarea cancerului.
Spre deosebire de chimioterapia clasică, o terapie țintită acționează asupra unor ținte moleculare asociate cancerului - în timp ce chimioterapia acționează fără discernământ asupra celulelor cu diviziune rapidă, atât celule normale cât și celule canceroase. Terapiile target au adesea efect citostatic datorită blocării proliferării celulare în timp ce majoritatea agenților chimioterapici au acțiune citotoxică, de distrugere a celulelor neoplazice.
Terapiile țintă reprezintă la ora actuală subiectul multor studii clinice. Acestea reprezintă fundamentul medicinei de precizie, o latură a medicinei care utilizează informații despre gene și implicit proteine, în vederea prevenirii, diagnosticului și terapiei bolii.
La ora actuală o multitudine de terapii țintă au fost aprobate în oncologie de către FDA (Agenția Federală a Medicamentului) precum și de către EMEA (Agenția Europeană a Medicamentului): pembrolizumab, trastuzumab, atezolizumab etc. Unele sunt active pentru tratamentul diverselor forme de cancer (de piele, tiroidă, leucemii etc.), iar altele reprezintă subiectul multor trialuri clinice în desfășurare.
Cum se indentifică potențialele ținte ale terapiilor target în oncologie?
În primul rând, ținta trebuie să fie de calitate. Ce înseamnă acest lucru? Că elementul asupra căruia se acționează trebuie să joacă un rol important în creșterea dar și în supraviețuirea celulei tumorale.
De foarte multe ori ținta este o proteină intens exprimată în celulele canceroase și deloc sau nesemnificativ exprimată în celulele normale. Un exemplu tipic, uzual în acest moment, este HER2 (Human Epidermal Growth Factor), proteina intens exprimată pe suprafața anumitor celule canceroase. Mai multe terapii au drept țintă HER 2, dintre acestea de notorietate fiind trastuzumab.
O altă cale de identificare a potențialelor ținte derivă din posibilitatea determinării capacității celulelor canceroase de a produce proteine alterate care determină progresia cancerului. Un exemplu tipic este proteina de creștere celulară BRAF prezentă în formă mutantă (BRAFV600E) în multe dintre melanoame. Vemurafenib sau dabrafenib au drept țintă o asemenea formă alterată a proteinei BRAF și sunt molecule aprobate în terapia melanomului malign inoperabil sau metastatic care prezintă mutație BRAF.
În alte situații, țintă potențială se regăsește la nivel cromozomial. În anumite condiții anomaliile cromozomiale conduc la sinteză unei gene de fuziune (genă care încorporează părți componente a 2 gene diferite) și mai departe a unei proteine de fuziune implicate în progresia cancerului. Aceste proteine de fuziune reprezintă alte posibile ținte terapeutice. Exemplul clasic este imatinib, a cărui țintă este proteina de fuziune BCR-ABL, prezentă în multe sindroame leucemice.
Majoritatea terapiilor țintă sunt anticorpi monoclonali sau micromolecule. Moleculele mici în general au drept țintă interiorul celular, acestea având abilitatea de a penetra relativ ușor membrana celulară. Anticorpii monoclonali sunt relativ mari dimensional și în general, nu pot penetra intracelular, majoritatea țintelor fiind în exteriorul celulei sau pe suprafața acesteia.
Ce tipuri de terapii țintă sunt disponibile în oncologie?
În acest moment sunt aprobate mai multe tipuri de terapie țintită în tratamentul cancerului. Acestea includ hormonoterapia, inhibitori ai semnalului de transducție, inductori ai apoptozei, modulatori ai expresiei genice, imunoterapia etc.
Terapia țintită: hormonoterapia
Hormonoterapia încetinește sau stopează creșterea tumorilor hormonosensibile atât prin blocarea sintezei acestora cât și prin interferarea cu acțiunea acestora la nivel celular. Principalele tipuri de hormonoterapie au fost aprobate în cancerul mamar și cancerul prostatic.
Terapia țintită: inhibitori ai semnalului de transducție
Inhibitorii semnalului de transducție blochează procesul prin care celulele reacționează la semnale din vecinătatea celulei. În timpul acestui proces, odată ce o celulă primește un semnal specific, acesta induce în interiorul celulei o serie de reacții biochimice care în final induc un răspuns adecvat celular.
Terapia țintită: modulatori ai expresiei genice
Modulatorii expresiei genice modifică funcția unor proteine care joacă un rol în controlul expresiei genice.
Terapia țintită: inductori ai apoptozei
Inductorii apoptozei conduc celulele canceroase către procesul de moarte celulară programată. Procesul de apoptoză este o metodă prin care organismul îndepărtează celulele anormale. Celulele tumorale scăpa însă procesului de apoptoza prin mecanisme complexe. Inductorii apoptotici interferează cu aceste mecanisme și vulnerabilizează aceste celule.
Terapia țintită: inhibitori de angiogeneză
Inhibitorii de angiogeneză blochează creșterea de noi vase de sânge la nivelul tumorii, proces numit angiogeneză. Aportul sangvin la nivel tumoral este esențial pentru creșterea acesteia. Terapiile antiangiogenice blochează creșterea tumorală. Principala țintă antiangiogenică este VEGF (Factorul de creștere endotelial vascular), factor care stimulează neoformarea de vase de sânge.
Terapia țintită: imunoterapie
Imunoterapiile pun în mișcare sistemul imun în vederea distrugerii celulelor neoplazice. Anumite imunoterapii sunt reprezentate de anticorpi monoclonali care recunosc molecule specifice de pe suprafața celulelor canceroase. Legarea anticorpilor monoclonali de moleculele țintă este urmată de distrucția pe cale imunitară a celulelor care exprima moleculă țintă.
Anticorpii monoclonali care eliberează molecule toxice pot provoca moartea celulelor canceroase. În momentul în care anticorpul monoclonal se leagă de celula țintă, molecula toxică legată de anticorpul monoclonal, fie că este o substanță radioactivă sau chimică, induce distrugerea acesteia. Acest mecanism nu afectează celulele normale ale organismului.
Vaccinurile oncolitice precum și terapiile genice sunt considerate în anumite circumstanțe drept tipuri de terapie țintită, datorită interferenței acestora cu creșterea anumitor celule canceroase.
Cum se poate determina dacă un pacient este eligibil pentru o terapie țintită?
În oncologie, esențială rămâne analiza moleculară a țesutului tumoral obținut prin biopsie iar utilizarea terapiei țintă trebuie restrânsă la pacienții ale căror tumori prezintă mutații specifice ale anumitor gene care codifică un anumit target. Pacienții fără asemenea mutații sunt excluși de la tratamentul țintă.
Care sunt limitele pe care le are terapia țintită?
În majoritatea situațiilor de terapii țintă survine rezistență la acțiunea acestora. Acest lucru este posibil fie prin mutații ale țintei care face imposibilă interacțiunea dintre aceasta și terapia aplicată, fie prin găsirea de către tumoră de cai alternative de stimulare care șuntează calea blocată de terapia țintă. Acesta este motivul pentru care tratamentele țintă sunt mult mai eficiente în asociere.
Exemplu tipic este melanomul malign metastatic cu mutații BRAFV600E în care asocierea terapeutică dintre dabrafenib a cărui țintă este gena BRAF și mekinist care are drept țintă calea enzimatică MEK, crește șansa de succes, cu diminuarea riscului de instalare a rezistenței și ca urmare, cu limitarea progresiei bolii.
În alte situații se asociază o terapie target cu un citostatic sau cu o asociere de citostatice în vederea creșterii eficienței dar și pentru scăderea riscului de instalare a rezistenței terapeutice (exemplu clasic asocierea între trastuzumab și chimioterapie)
Care sunt efectele secundare pe care le poate avea o terapie țintită?
În general, efectele secundare ale terapiilor țintă sunt inferioare chimioterapiei. Cu toate acestea, toxicitatea terapiilor țintă poate fi semnificativă și în anumite situații chiar cu risc vital. Principalele efecte secundare sunt diareea, creșteri ale nivelului transaminazelor, probleme dermatologice de gen rash acneiform, piele uscată, depigmentarea părului sau modificări ale patului unghial, dar și hipertensiune, probleme de coagulare sau perforații gastrointestinale.
Oarecum anecdotic se presupune că, cu cât un pacient dezvoltă un rash acneiform mai accentuat, cu atât răspunsul terapeutic la inhibitori EGFR de genul erlotinib sau gefitinib este mai bun. De asemenea, apariția hipertensiunii se asociază cu un răspuns terapeutic superior la bevacizumab sau sunitinib.
Terapiile țintite în oncologie sunt contraindicate pacienților care prezintă hipersensibilitate la substanța activă sau excipienți, mutații genetice necorespunzătoare țintei tratamentului (de exemplu, mutații RAS pozitive pentru anti-EGFR), afecțiuni severe ale organelor vitale (ficat, rinichi, inimă), infecții active necontrolate, sarcină sau alăptare și la cei cu tulburări hematologice majore ori risc crescut de sângerare. De asemenea, terapia trebuie evitată când profilul molecular tumoral nu confirmă prezența țintei terapeutice. Decizia finală aparține medicului oncolog, care evaluează raportul risc-beneficiu individual.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Național Cancer Institute - Targeted Therapy to Treat Cancer
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies
MDPI - The Revolution of Targeted Therapies in Thyroid Cancer Treatment: Present and Future Promising Anti-Cancer Drugs
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/8/3663
Studiul „The Revolution of Targeted Therapies in Thyroid Cancer Treatment: Present and Future Promising Anti-Cancer Drugs”, apărut în Int. J. Mol. Sci. 2025, 26(8), 3663; https://doi.org/10.3390/ijms26083663, autori: Sara Gil-Bernabé et al.
Nature - Exploring treatment options in cancer: tumor treatment strategies
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01856-7
Studiul „Exploring treatment options in cancer: tumor treatment strategies”, apărut în Sig Transduct Target Ther 9, 175 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01856-7, autori: Liu, B., Zhou, H., Tan, L. et al.
Te-ar mai putea interesa și...
