Cancerul pulmonar NSCLC și tratamentul cu crizotinib
1. Ce este cancerul pulmonar NSCLC?
2. Rolul ALK în cancerul pulmonar NSCLC
3. Ce este crizotinib și cum acționează?
4. Cine poate primi tratament cu crizotinib?
5. Crizotinib ca tratament de primă linie în ALK-pozitiv NSCLC
6. Crizotinib și NSCLC ROS1-pozitiv
7. Cum se administrează crizotinib?
8. Efecte adverse crizotinib
9. De ce apare rezistența la crizotinib?
Cancerul pulmonar este una dintre principalele cauze de deces prin cancer la nivel mondial, iar forma cea mai frecventă este cancerul pulmonar non-microcelular sau fără celule mici (NSCLC – non–small cell lung cancer). În ultimul deceniu, tratamentul acestui tip de cancer pulmonar s-a schimbat radical datorită terapiilor țintite, care atacă în mod specific anumite modificări genetice ale celulelor tumorale.
Una dintre aceste terapii țintite este crizotinib, un medicament care acționează în special la pacienții cu NSCLC care prezintă rearanjamente ale genei ALK sau fuziuni ROS1. Pentru acești pacienți, tratamentul cu crizotinib poate oferi răspunsuri rapide și o calitate mai bună a vieții comparativ cu chimioterapia clasică.
Ce este cancerul pulmonar NSCLC?
Termenul de cancer pulmonar acoperă mai multe tipuri de tumori. În linii mari, ele se împart în:
• cancer pulmonar microcelular (SCLC);
• cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC).
NSCLC reprezintă aproximativ 80–85% dintre toate cazurile de cancerul pulmonar și include subtipuri precum adenocarcinomul, carcinomul scuamos și carcinomul cu celule mari. În trecut, majoritatea pacienților cu NSCLC primeau același tip de tratament (chimioterapie ± radioterapie), indiferent de profilul molecular al tumorii. Astăzi, știm că NSCLC este de fapt un grup de boli diferite, în care anumite modificări genetice – cum ar fi mutații EGFR, fuziuni ALK sau ROS1 – pot fi „ținte” pentru medicamente special concepute, cum este crizotinib.
Rolul ALK în cancerul pulmonar NSCLC
ALK (anaplastic lymphoma kinase) este o genă care codifică o enzimă din familia tirozin kinazelor. În mod normal, ALK nu este activă în plămânul adult. La un mic procent dintre pacienții cu cancerul pulmonar NSCLC (aproximativ 3–5%), apare o rearanjare ALK – o „fuziune” între ALK și o altă genă (de exemplu EML4). Această fuziune face ca proteina ALK să fie permanent activată, stimulând creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase.
Câteva caracteristici frecvente ale cancerului pulmonar ALK-pozitiv:
• apare mai des la persoane relativ tinere;
• mulți pacienți sunt nefumători sau foști fumători ușori;
• tumorile sunt, de obicei, adenocarcinoame.
Identificarea fuziunilor ALK în NSCLC a deschis calea dezvoltării inhibitorilor de ALK – medicamente care blochează activitatea anormală a acestei proteine. Primul astfel de medicament aprobat a fost crizotinib.
Ce este crizotinib și cum acționează?
Crizotinib este un inhibitor de tirozin kinază (TKI) administrat oral. El blochează activitatea mai multor ținte, în special ALK, ROS1 și c-MET. Pe scurt, în cancerul pulmonar fără celule mici cu ALK pozitiv:
1. Fuziunea ALK produce un „întrerupător” de creștere blocat pe poziția „pornit”.
2. Crizotinib se leagă de acest „întrerupător” și îl oprește, reducând semnalele care spun celulei canceroase să crească și să se dividă.
3. Celulele tumorale devin mai sensibile la moarte programată, iar volumul tumorii se poate reduce.
Studiile clinice au demonstrat că, la pacienții selectați corect (ALK-pozitivi sau ROS1-pozitivi), crizotinib duce la:
• rate de răspuns obiectiv (micșorarea tumorilor) mult mai mari decât chimioterapia standard;
• prelungirea supraviețuirii fără progresie (timpul până când cancerul pulmonar NSCLC începe din nou să crească).
Cine poate primi tratament cu crizotinib?
Crizotinib nu este potrivit pentru toți pacienții cu cancerul pulmonar. Ghidurile internaționale recomandă ca tratamentul cu crizotinib să fie luat în considerare doar dacă tumora îndeplinește anumite criterii:
• NSCLC avansat sau metastatic;
• prezența unei rearanjări ALK sau a unei fuziuni ROS1, confirmate prin teste de laborator (imunohistochimie, FISH, PCR sau teste de tip NGS);
• stare generală suficient de bună pentru a tolera terapia sistemică.
Conform recomandărilor actuale, toți pacienții cu NSCLC avansat de tip adenocarcinom, nefumători sau cu istoric de fumat redus, ar trebui testați pentru alterări ALK și ROS1, tocmai pentru a identifica pe cei care pot beneficia de crizotinib sau de alți inhibitori de ALK.
Crizotinib ca tratament de primă linie în ALK-pozitiv NSCLC
Studiile de fază III care au comparat crizotinib cu chimioterapia pe bază de platină la pacienți cu ALK-pozitiv NSCLC avansat au arătat că:
• crizotinib dublează aproximativ rata de răspuns;
• prelungește semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS);
• oferă un control mai bun al simptomelor și o calitate a vieții mai bună.
Analizele de supraviețuire pe termen lung arată că, la pacienții cu cancerul pulmonar NSCLC ALK-pozitiv, tratamentul cu crizotinib poate duce la medii de supraviețuire totală de peste 4–5 ani, mai ales când, după progresia bolii, se trece la un inhibitor de ALK de generație ulterioară.
Trebuie știut că, în ghidurile cele mai recente, există mai mulți inhibitori ALK (alectinib, brigatinib, lorlatinib, ensartinib etc.), unele fiind preferate în prima linie, în special datorită controlului mai bun al metastazelor cerebrale. Totuși, crizotinib rămâne un tratament acceptat și folosit, mai ales acolo unde accesul la inhibitorii de generație nouă este limitat.
Crizotinib și NSCLC ROS1-pozitiv
Pe lângă ALK, crizotinib este activ și împotriva fuziunilor ROS1, care apar la circa 1–2% dintre cazurile de cancerul pulmonar NSCLC. Acești pacienți seamănă, din punct de vedere clinic, cu cei ALK-pozitivi: mai tineri, adesea nefumători.
Studiile și datele din practica reală arată că:
• crizotinib produce rate înalte de răspuns (peste 60–70%) în ROS1-pozitiv NSCLC;
• supraviețuirea fără progresie poate depăși 18–20 de luni;
• profilul de siguranță este comparabil cu cel observat la pacienții ALK-pozitivi.
Pentru această subcategorie rară de cancer pulmonar, crizotinib a fost prima terapie țintită aprobată și rămâne o opțiune importantă, chiar dacă între timp au apărut alți inhibitori ROS1.
Cum se administrează crizotinib?
Crizotinib este un medicament oral, ceea ce îl face mai ușor de integrat în viața de zi cu zi față de chimioterapia perfuzabilă. În schema standard:
• crizotinib se administrează de două ori pe zi, la intervale aproximativ egale;
• poate fi luat cu sau fără alimente, conform recomandărilor specifice pentru fiecare pacient;
• tratamentul continuă atât timp cât cancerul pulmonar NSCLC rămâne controlat și efectele adverse sunt acceptabile.
Înainte și în timpul tratamentului cu crizotinib, medicul va monitoriza:
• analize de sânge (funcția hepatică, hemograma);
• electrocardiogramă (pentru a verifica eventuale modificări de ritm cardiac);
• tensiunea arterială, greutatea, simptomele generale.
Efecte adverse crizotinib
Ca orice tratament oncologic, crizotinib are potențiale efecte adverse, deși pentru mulți pacienți acestea sunt mai ușor de suportat decât cele ale chimioterapiei clasice.
Reacții frecvente:
• tulburări gastrointestinale (greață, vărsături, diaree sau constipație);
• oboseală, scăderea apetitului;
• tulburări de vedere (luminițe, „pete” la schimbarea bruscă a luminii);
• edeme (umflarea gleznelor, picioarelor).
Reacții mai serioase, dar mai rare:
• afectare hepatică (creșterea transaminazelor);
• pneumonită (inflamația plămânului) neinfecțioasă;
• prelungirea intervalului QT pe EKG (tulburare de ritm cardiac).
Este esențial ca pacientul să anunțe medicul dacă apar simptome noi sau severe (dificultăți respiratorii, durere toracică, palpitații, icter, febră persistentă). De multe ori, efectele adverse pot fi gestionate prin ajustarea temporară sau permanentă a dozei, sau prin tratamente de susținere.
De ce apare rezistența la crizotinib?
Chiar dacă crizotinib este foarte eficient inițial, în majoritatea cazurilor de cancerul pulmonar NSCLC ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv, boala ajunge să progreseze după o perioadă de luni sau ani. Acest fenomen se numește rezistență la inhibitorul de ALK.
Mecanismele de rezistență pot include:
• apariția unor noi mutații în ALK care împiedică legarea crizotinibului;
• activarea altor căi de semnalizare în celulele tumorale;
• progresia în sistemul nervos central, unde crizotinib trece mai greu bariera hemato-encefalică.
De aceea, ghidurile recomandă ca, la progresia sub crizotinib, pacienții cu ALK-pozitiv NSCLC să treacă la un inhibitor de ALK de generație nouă (alectinib, brigatinib, lorlatinib etc.), care sunt concepuți să depășească o parte dintre aceste mecanisme de rezistență și au o penetrare mai bună la nivel cerebral.
Întrebări frecvente ale pacienților
1. „Dacă am NSCLC, voi primi automat crizotinib?”
Nu. Crizotinib se folosește doar dacă tumora este ALK-pozitivă sau ROS1-pozitivă. De aceea, testarea moleculară este esențială în cancerul pulmonar NSCLC avansat. Dacă nu există aceste modificări, alte tratamente – imunoterapie, chimioterapie, alte terapii țintite – pot fi mai potrivite.
2. „Crizotinib te vindecă de cancer pulmonar?”
În prezent, la stadiul avansat sau metastatic, vorbim mai ales despre controlul pe termen cât mai lung al bolii, nu despre vindecare completă. Pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv, crizotinib poate transforma cancerul pulmonar într-o boală cronică, controlabilă, cu perioade lungi fără progresie și cu o calitate a vieții mai bună.
3. „Cât timp voi lua crizotinib?”
De regulă, până când cancerul pulmonar NSCLC dă semne de progresie sau până când efectele adverse devin prea mari. Decizia este individualizată, iar medicul oncolog evaluează periodic imagistic și clinic evoluția bolii.
4. „Pot lua alte medicamente sau suplimente în timp ce sunt pe crizotinib?”
Multe medicamente (inclusiv unele antifungice, antibiotice, tratamente pentru epilepsie sau suplimente din plante) pot interacționa cu crizotinib. Este foarte important să anunți medicul despre toate medicamentele și suplimentele pe care le iei, pentru a evita scăderea eficacității sau creșterea toxicității.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Pub Med - \zaAlectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: Final overall survival analysis of the Phase III ALEX study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41110693/
Studiul „\zaAlectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: Final overall survival analysis of the Phase III ALEX study”, apărut în Ann Oncol. 2025 Oct 17:S0923-7534(25)04788-X. doi: 10.1016/j.annonc.2025.09.018. Online ahead of print, autori: autori: S Peters et al.
Science Direct - Genetic correlation of crizotinib efficacy and resistance in ALK- rearranged non-small-cell lung cancer
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169500222005517
Studiul „Genetic correlation of crizotinib efficacy and resistance in ALK- rearranged non-small-cell lung cancer”, apărut în Lung Cancer, Volume 171, September 2022, Pages 18-25, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.07.011 , autori: Chang Liu et al.
Te-ar mai putea interesa și...
