Opțiuni de tratament pentru cancer renal - pazopanib
1. Mecanismul de acțiune al pazopanibului în cancerul renal
2. Rolul pazopanibului în cancerul renal nou diagnosticat și în stadiu incipient
3. Pazopanib pentru carcinomul renal avansat și metastatic
4. Dozaj și administrare pazopanib
a. Când se administrează pazopanib?
b. Interacțiuni medicamentoase
c. Când e necesară ajustarea dozei de pazopanib?
d. Cât timp durează tratamentul cu pazopanib?
e. Când nu este recomandat pazopanib?
5. Reacții adverse frecvente și severe ale pazopanibului
a. Reacții adverse frecvente pazopanib
b. Reacții adverse severe sau grave pazopanib
Pazopanib este o terapie orală țintită utilizată în tratamentul cancerului renal, în special al carcinomului renal (RCC). Este un inhibitor al tirozin kinazei (TKI) care acționează prin blocarea semnalelor necesare pentru creșterea vaselor de sânge tumorale (angiogeneză), încetinind astfel progresia cancerului.
1. Mecanismul de acțiune al pazopanibului în cancerul renal
Pazopanib este un TKI multi-țintit care inhibă mai mulți receptori implicați în creșterea tumorii și angiogeneză. În special, acesta blochează receptorii factorilor de creștere endotelial vascular (VEGFR-1, -2, -3), receptorii factorilor de creștere derivați din trombocite (PDGFR-α și PDGFR-β) și receptorul factorului celulelor stem c-Kit, printre altele.
Prin țintirea acestor căi, pazopanibul privează tumora de aportul său de sânge și interferează cu semnalele care susțin proliferarea celulelor canceroase. Interesant este că cercetările arată că pazopanibul inhibă, de asemenea, kinaze suplimentare, cum ar fi receptorii factorilor de creștere a fibroblastelor (FGFR) și anumite kinaze legate de imunitate (kinaza celulelor T inductibile de IL-2 și Lck), care pot contribui la activitatea sa antitumorală. Această inhibare largă a kinazei stă la baza efectelor sale anti-angiogenice și antitumorale în cancerul renal. Mecanismul pazopanibului este de a preveni formarea de noi vase de sânge care alimentează tumorile renale și de a împiedica direct creșterea celulelor canceroase. Aceste acțiuni ajută la reducerea progresiei tumorii și a potențialului de metastază.
Pazopanib a primit aprobarea FDA din SUA în octombrie 2009 pentru tratamentul carcinomului renal avansat. Această aprobare s-a bazat pe dovezi din studiile clinice care au arătat că pazopanib a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresia bolii în comparație cu placebo la pacienții cu cancerul renal metastatic. Agențiile de reglementare din Europa au urmat curând acest exemplu, făcând din pazopanib o terapie recunoscută la nivel internațional pentru carcinomul cu celule renale avansat.
Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) include pazopanibul ca opțiune alternativă de primă linie pentru carcinomul cu celule renale metastatic cu celule clare la pacienții care nu pot primi combinațiile standard de imunoterapie. În practică, aceasta înseamnă că, dacă un pacient are cancer renal avansat, dar nu poate tolera imunoterapia (din cauza bolilor autoimune, a stării generale precare etc.), un inhibitor de tirozin kinază (TKI) direcționat către VEGF, cum ar fi pazopanibul, poate fi utilizat ca terapie inițială.
2. Rolul pazopanibului în cancerul renal nou diagnosticat și în stadiu incipient
Pentru pacienții nou diagnosticați cu cancer renal localizat (stadiu incipient), tratamentul primar este îndepărtarea chirurgicală a tumorii (nefrectomie parțială sau radicală), mai degrabă decât terapia medicamentoasă.
Pazopanibul nu este utilizat ca terapie inițială în carcinomul cu celule renale localizat și nu este aprobat pentru utilizare adjuvantă după nefrectomie în stadiul incipient al bolii. Studiile clinice au testat dacă administrarea de pazopanib după intervenția chirurgicală ar putea preveni recurența la pacienții cu risc crescut, dar rezultatele au fost în mare parte negative.
De exemplu, un studiu amplu de fază III (E2810) a evaluat un an de tratament cu pazopanib versus placebo la pacienții care nu au prezentat dovezi de boală după îndepărtarea chirurgicală a leziunilor metastatice. Scopul a fost de a vedea dacă pazopanibul ar putea prelungi supraviețuirea fără boală (DFS). Studiul nu și-a atins criteriul de evaluare principal - DFS la 3 ani a fost de 27,4% cu pazopanib față de 21,9% cu placebo, o diferență care nu a fost semnificativă statistic.
Mai mult, a existat o tendință îngrijorătoare de supraviețuire generală mai slabă în grupul tratat cu pazopanib și o scădere a calității vieții în timpul tratamentului cu pazopanib. Aceste constatări indică faptul că pazopanibul nu a oferit un beneficiu clar în contextul adjuvant pentru carcinomul cu celule renale și chiar a sugerat riscuri potențiale, prin urmare nu face parte din practica standard după intervenția chirurgicală curativă.
În concluzie, pacienții nou diagnosticați cu cancer renal localizat sunt tratați prin intervenție chirurgicală și observație, nu cu pazopanib. Chiar și pentru pacienții cu carcinomul cu celule renale avansat care obțin remisie chirurgicală (de exemplu, metastaze îndepărtate), studiile actuale nu susțin utilizarea de rutină a pazopanibului pentru a preveni recurența. Prin urmare, rolul pazopanibului se concentrează pe cazurile avansate sau metastatice în care este necesară terapia sistemică.
3. Pazopanib pentru carcinomul renal avansat și metastatic
Utilitatea pazopanibului este în carcinomul cu celule renale în stadiu avansat sau metastatic, unde este necesară terapia sistemică deoarece cancerul nu poate fi vindecat doar prin intervenție chirurgicală. La pacienții cu carcinomul cu celule renale metastatic (mRCC) - adică cancerul s-a răspândit la locuri îndepărtate - pazopanibul poate fi utilizat ca tratament de primă linie (sau uneori în linii ulterioare) pentru a încetini progresia bolii.
Studiile pivot au demonstrat că pazopanibul este eficient în carcinomul cu celule renale. Un studiu de fază III la pacienți netratați anterior a arătat că pazopanibul a dublat supraviețuirea mediană fără progresia bolii comparativ cu placebo (de la ~4,2 luni cu placebo la ~9,2 luni cu pazopanib).
Acest studiu a condus la aprobarea inițială și a stabilit pazopanibul ca agent activ. Studiul a raportat, de asemenea, o rată de răspuns obiectiv de aproximativ 30% cu pazopanib (ceea ce înseamnă că aproximativ unul din trei pacienți a prezentat o contracție semnificativă a tumorii).
La pacienții care au urmat terapie anterioară (cum ar fi tratamentul anterior cu citokine), un studiu de fază II a raportat o rată de răspuns obiectiv de ~27%, stabilizarea bolii la ~49% dintre pacienți și o supraviețuire fără progresie (PFS) mediană de 7,5 luni cu pazopanib. Aceste rezultate au indicat că pazopanib ar putea oferi un control semnificativ al bolii chiar și în cazul carcinomului cu celule renale pretratat. În plus, urmărirea pe termen lung din studiile clinice a arătat o rată de supraviețuire generală la doi ani de aproximativ 43% la pacienții tratați anterior cu pazopanib, ilustrând faptul că unii pacienți obțin un beneficiu durabil.
4. Dozaj și administrare pazopanib
Pazopanibul se administrează oral sub formă de comprimate. Doza standard pentru carcinomul cu celule renale avansat la adulți este de 800 mg o dată pe zi. Această doză se administrează continuu (în fiecare zi) atât timp cât pacientul beneficiază de beneficii și tolerează medicamentul. În studiile clinice și în practică, terapia este continuată până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.
a. Când se administrează pazopanib?
Pazopanibul trebuie administrat pe stomacul gol (cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după mese). Alimentele, în special mesele bogate în grăsimi, pot crește semnificativ absorbția pazopanibului, ducând la niveluri sanguine mai ridicate și potențial mai multe efecte secundare. Pentru o absorbție optimă și consistentă, pacienții sunt instruiți să îl ia fără alimente.
Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă. Nu trebuie zdrobite sau sparte, deoarece modificarea comprimatului poate afecta eliberarea și expunerea la medicament.
b. Interacțiuni medicamentoase
Pazopanibul este metabolizat în principal de enzima hepatică CYP3A4. Pacienții trebuie să evite inhibitorii puternici ai CYP3A4 (cum ar fi anumite antifungice sau sucul de grapefruit) și inductorii (cum ar fi rifampicina sau sunătoarea), deoarece aceștia pot crește sau scădea nivelurile de pazopanib. Dacă este inevitabil, poate fi necesară o ajustare a dozei (de exemplu, reducerea la 400 mg zilnic dacă se administrează concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4).
c. Când e necesară ajustarea dozei de pazopanib?
Doza inițială este de 800 mg, dar reducerile dozei la 600 mg sau 400 mg zilnic sunt frecvente dacă pacienții dezvoltă reacții adverse semnificative. Datele clinice arată că mulți pacienți necesită modificarea dozei - într-un studiu, aproximativ 23% dintre pacienți au avut nevoie de o reducere a dozei din cauza evenimentelor adverse. Dozele pot fi reduse treptat în trepte de 200 mg pentru a gestiona toxicitatea, încercând în același timp să mențină eficacitatea.
d. Cât timp durează tratamentul cu pazopanib?
Nu există o durată totală predefinită; unii pacienți pot rămâne tratați cu pazopanib timp de mai multe luni sau chiar câțiva ani dacă cancerul lor este ținut sub control. Durata mediană a tratamentului în studiile clinice variază de la aproximativ 6 luni la peste 1 an, în funcție de răspuns. Continuarea după progresie nu este, în general, recomandată, așadar, în cazul progresiei confirmate a bolii, terapia este de obicei schimbată.
e. Când nu este recomandat pazopanib?
Pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată, doza recomandată este mai mică (de exemplu, 200 mg o dată pe zi) din cauza clearance-ului redus al medicamentului. Pazopanib nu este recomandat în cazul insuficienței hepatice severe. În cazul insuficienței renale, nu este necesară nicio modificare a dozei, deoarece clearance-ul renal este minim. Pazopanib nu a fost studiat în cancerul renal pediatric într-un mod semnificativ și nu este indicat la copii.
De obicei, pacienților li se recomandă să ia pazopanib la aceeași oră în fiecare zi pentru a menține niveluri sangvine constante. Dacă se omite o doză, aceștia nu trebuie să dubleze următoarea doză.
5. Reacții adverse frecvente și severe ale pazopanibului
Ca toate terapiile împotriva cancerului, pazopanibul poate provoca reacții adverse. În general, este considerat tolerabil, dar are un profil de siguranță distinct, legat în principal de efectele sale anti-angiogenice și de țintele multi-kinazice.
a. Reacții adverse frecvente pazopanib
Hipertensiune arterială (tensiune arterială crescută): Acesta este unul dintre cele mai frecvente efecte, observat la aproximativ 30-40% dintre pacienți. În datele clinice, aproximativ 40% dintre pacienți au prezentat hipertensiune arterială de orice grad în timpul tratamentului cu pazopanib. Tensiunea arterială crește adesea din cauza inhibării VEGF în vasele de sânge. Pacienții necesită monitorizare și pot avea nevoie de medicamente antihipertensive pentru a controla tensiunea arterială în timpul terapiei.
Oboseală: Aproximativ o treime dintre pacienți raportează oboseală sau scădere a energiei în timpul tratamentului cu pazopanib. Oboseala este un efect secundar frecvent al inhibitorilor de tirozin kinazic (ITK) și poate varia de la ușoară la afectarea activităților zilnice.
Simptomele gastrointestinale: Acestea includ diaree, greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Diareea apare la aproximativ 30% dintre pacienți. Greața este, de asemenea, raportată în ~30-35%. Acestea sunt de obicei de grad scăzut și gestionabile cu tratament de susținere (antiemetice, antidiareice, ajustări ale dietei). Problemele gastrointestinale severe, cum ar fi perforația sau fistula, sunt rare (sub 2-3%), dar pot apărea.
Modificări ale culorii părului: Un efect secundar particular, dar comun, este depigmentarea părului (pierderea pigmentului părului, care determină albirea sau grizarea părului). Peste o treime dintre pacienții tratați cu pazopanib observă o deschidere a părului. Acest lucru este inofensiv și reversibil după oprirea tratamentului.
Enzime hepatice crescute: Pazopanibul poate provoca creșteri ale transaminazelor hepatice (ALT și AST). Aproximativ o treime dintre pacienți pot prezenta o anumită creștere a enzimelor hepatice în timpul tratamentului. În majoritatea cazurilor, aceasta este asimptomatică și ușoară (gradul 1-2). Pacienții necesită teste funcționale hepatice în mod regulat (de exemplu, la fiecare 2-4 săptămâni inițial) pentru a depista din timp creșterile.
Probleme dermatologice: Pe lângă depigmentarea părului, pazopanib poate provoca sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară) - roșeață și descuamarea palmelor/tălpilor - deși la o rată mai mică decât sunitinib. Într-o cohortă, aproximativ 34% au prezentat o reacție cutanată mână-picior (în mare parte ușoară). Pot apărea și erupții cutanate sau decolorarea pielii.
Modificări hematologice: Unii pacienți prezintă mielosupresie ușoară - de exemplu, număr scăzut de leucocite sau trombocite - dar aceasta este mai puțin pronunțată cu pazopanib decât cu sunitinib. Neutropenia a fost observată la ~10%, iar trombocitopenia la <10% într-un studiu. Acestea au fost în mare parte ușoare; citopeniile severe sunt mai puțin frecvente în cazul pazopanib.
Proteinurie: Prezența proteinelor în urină poate apărea din cauza efectelor renale ale blocării VEGF. Mulți pacienți dezvoltă proteinurie de grad scăzut. De obicei, aceasta este monitorizată prin analize periodice ale urinei. Dacă proteinuria este abundentă (>3 grame/24h sau interval nefrotic), tratamentul poate necesita întrerupere.
b. Reacții adverse severe sau grave pazopanib
Hepatotoxicitate: Toxicitatea hepatică este cel mai notabil risc grav. Pazopanibul are o „avertisment încadrat” de către FDA pentru hepatotoxicitate severă sau fatală. Pacienții cu boli hepatice preexistente prezintă un risc mai mare și pot să nu fie candidați pentru pazopanib sau să necesite o doză mai mică.
Tensiune arterială crescută și evenimente asociate: Deși în majoritatea cazurilor hipertensiunea arterială este gestionabilă, în unele cazuri, pazopanibul poate provoca hipertensiune arterială de gradul 3 sau crize hipertensive.
Evenimente tromboembolice: Inhibitorii de tirozin kinasi (TKI) din VEGF pot crește riscul de formare a cheagurilor de sânge. Pazopanibul a fost asociat cu tromboembolism venos (cum ar fi tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară) și rareori tromboze arteriale.
Sângerare și perforație gastrointestinală: Medicamentele antiangiogenice pot afecta vindecarea rănilor. Sângerările grave (de exemplu, hemoragie cerebrală, sângerare gastrointestinală) sunt mai puțin frecvente, dar au fost raportate. Perforația sau fistula gastrointestinală a apărut într-un procent mic (~1–2%); acestea sunt urgențe care necesită întreruperea imediată a tratamentului. Orice pacient cu dureri abdominale acute tratat cu pazopanib este evaluat prompt pentru o posibilă perforație.
Insuficiență cardiacă și prelungirea intervalului QT: Pazopanibul poate reduce rareori funcția pompei cardiace sau poate prelungi intervalul QT pe EKG, ceea ce poate duce la aritmii. Pacienții cu probleme cardiace preexistente sunt monitorizați (inclusiv EKG-uri). Incidența insuficienței cardiace congestive este scăzută (<1–2%). Dacă pacienții dezvoltă simptome de insuficiență cardiacă sau prelungire semnificativă a intervalului QT, administrarea de pazopanib trebuie oprită.
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES): Rareori, pazopanibul (ca și alți inhibitori de tirozin kinas (TKI)) a fost asociat cu sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, o tulburare neurologică cu convulsii, cefalee, confuzie și modificări ale vederii. Acest lucru este foarte rar, dar dacă un pacient prezintă simptome neurologice, se efectuează un RMN pentru a evalua PRES.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
National Librabry of Medicine - Pazopanib
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20043026/
Studiul „Randomized, double-blind phase III study of pazopanib versus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma who have no evidence of disease following metastasectomy: ECOG-ACRIN E2810”, J Clin Oncol., 2025, autori: Leonard J Appleman, Se Eun Kim, Wayne B Harris et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11514296/
Studiul „Pazopanib as Second-line Antiangiogenic Treatment in Metastatic Renal Cell Carcinoma After Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Failure: A Phase 2 Trial Exploring Immune-related Biomarkers for Testing in the Post-immunotherapy/TKI Era”, Eur Urol Oncol. 2021 Jun, autori: Joaquim Bellmunt, Emilio Esteban, Xabier García Del Muro et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31477526/
Te-ar mai putea interesa și...
