Interleukina IL-33, un nou marker predictiv la raspunsul terapiei cu rituximab la pacienti cu poliartrita reumatoida
Interleukinele sunt un grup de proteine aparținând familiei citokinelor, care acționează ca molecule semnal în sistemul imunitar, facilitând comunicarea între celulele imunitare. Un studiu și-a propus să identifice dacă detectarea interleukinei IL‑33 poate servi ca factor predictiv de răspuns la tratamentul biologic cu rituximab, un medicament utilizat pentru a trata anumite boli autoimune și unele tipuri de cancer. Acesta se utilizează, printre altele, și ca tratament în poliartrita reumatoidă.
Interleukinele sunt produse în principal de leucocite, dar și de alte tipuri de celule, și au roluri esențiale în reglarea răspunsului inflamator, imun și hematopoietic. Interleukinele pot avea efecte proinflamatorii sau antiinflamatorii, contribuind la apărarea organismului împotriva infecțiilor, dar și la dezvoltarea unor boli autoimune și inflamatorii atunci când sunt produse în exces sau dereglate.
Interleukina IL‑33 este una dintre cele mai recente descoperiri printre membrii familiei de citokine, aceste molecule de natură proteică, al căror rol este să transmită informații între celule diferite. Citokinele intervin, printre altele, și în mecanismele inflamației. Această interleukină IL‑33 este implicată în patogenia unei boli des întâlnite: poliartrita reumatoidă.
Interleukina IL-33 și răspunsul la rituximab
Participanții la studiu cu această boală au fost evaluați prin factorul reumatoid și prin anticorpii anti-peptide citrulinate ciclic ( anticorpii anti-CCP). Asocierea între nivelul seric crescut de interleukina IL‑33 și răspunsul la terapia biologică cu rituximab a fost independentă de alți factori de predicție puternic asociați cu răspunsul la această terapie.
Pacienții care au avut nivel seric crescut al anticorpilor anti-CCP și al factorului reumatoid (niveluri mari de imunoglobuline IgG) au avut un răspuns mai bun la rituximab, în comparație cu pacienții care nu au avut nici una dintre aceste caracteristici. Toți pacienții care au avut acești trei factori simultan au fost receptivi la rituximab. Dar acești pacienți nu au reprezentat decât 9% din populația de studiu.
În concluzie, evaluarea serică a IL‑33 poate reprezenta un biomarker de estimare a răspunsului la rituximab, în sinergie cu statusul auto-anticorpilor și nivelul seric ridicat al IgG. O astfel de constatare cu privire la acești trei biomarkeri ușor de monitorizat în practica clinică reprezintă un pas mai departe spre obiectivul de medicină personalizată, pentru a determina cea mai bună abordare pentru managementul terapeutic în poliartrita reumatoidă.
Relația dintre interleukina IL-33 și poliartrita reumatoidă
Poliartrita reumatoidă este o boală sistemică inflamatorie cronică, de etiologie necunoscută, care implică, în principal, articulațiile, dar care poate cauza în același timp multiple manifestări extraarticulare. Poliartrita reumatoidă este cea mai frecvent întâlnită boala autoimună, spun specialiștii și este caracterizată de sinovită (boală care înseamnă inflamarea membranei sinoviale din structura articulației) și de formarea unor autoanticorpi. Afecțiunea este semnificativ mai frecventă la femei decât la bărbați, studiile indicând că raportul este de aproximativ 3:1.
Trăsătura distinctivă a bolii este poliartrita persistentă simetrică, ceea ce înseamnă că boala afectează mâinile, încheieturile și picioarele, deși aproape toate articulațiile diartrodiale pot fi, în timp, implicate în evoluția afecțiunii. Severitatea poliartritei reumatoide poate fluctua în timp, dar boala cronică cel mai adesea duce la dezvoltarea progresivă a unor grade variate de distrugere a articulației, la deformarea articulațiilor, la declinul semnificativ în ce privește statusul funcțional al pacientului și la deces prematur.
Interleukina IL-33 este o citokină mai nou descoperită din familia de interleukine, grup care include totodată și IL‑1β și IL‑18. Interleukina 33 este implicată în statusul inflamator al poliartritei reumatoide prin receptorul IL‑1. Există studii care sugerează că IL‑33 contribuie la patogeneza inflamației și distrugerii articulațiilor. Se crede că fibroblastele sinoviale (un tip de celule) ar fi una dintre principalele surse de interleukină 33 în poliartrită reumatoidă, producând mari cantități de IL‑33 în prezența factorului de necroză tumorală TNF-alfa, după cum arată studiile in vitro.
Deși IL-33 este recunoscută ca o citokină proinflamatorie implicată în patogeneza bolii, iar blocarea acesteia pare promițătoare în mod teoretic, câteva aspecte trebuie rezolvate:
- Heterogenitatea poliartitei reumatoide: nu toți pacienții răspund la fel la terapiile biologice, deci identificarea pacienților cu activitate crescută a căii IL-33 ar putea fi crucială.
- Rolul dublu al IL-33: unele studii sugerează că IL-33 ar putea avea și efecte protectoare în anumite contexte, ceea ce face necesară o mai bună înțelegere a funcțiilor sale în poliartita reumatoidă.
- Lipsa de dovezi clinice: deocamdată, eficacitatea blocării IL-33 la oameni cu poliartită reumatoidă nu a fost demonstrată suficient.
Deși nu există medicamente aprobate pentru blocarea IL-33 în poliartrită, această citokină reprezintă o țintă terapeutică interesantă, iar cercetările viitoare ar putea deschide noi oportunități de tratament. Terapia țintită împotriva IL-33 este încă în fazele inițiale de cercetare, fiind explorată mai mult pentru boli precum astmul, dermatita atopică și bolile inflamatorii intestinale. În prezent, terapiile disponibile în poliartrita reumatoidă vizează alte interleukine, precum IL-6, IL-1 sau TNF-α, care au dovezi solide pentru eficiență în această boală.
Alte interleukine implicate în poliartrita reumatoidă
Un element central în patogeneza poliartritei reumatoide este răspunsul imun anormal, în care diverse interleukine joacă un rol crucial, acționând ca mediatori ai inflamației și reglând interacțiunile între celulele sistemului imunitar. Pe lângă interleukina-33, mai există și alte citokine proinflamatorii implicate în această boală.
Interleukina-1 (IL-1)
IL-1 este una dintre cele mai importante citokine proinflamatorii implicate în poliartrita reumatoidă. Este produsă de macrofage, sinoviocite și celule dendritice și contribuie la inflamația sinovială prin stimularea producției de prostaglandine și matrix metaloproteinaze (MMP), care degradează cartilajul și osul. În plus, IL-1 stimulează proliferarea sinoviocitelor și recrutarea leucocitelor în articulații. Blocarea IL-1 cu inhibitori specifici, cum ar fi anakinra, a fost explorată în tratamentul pentru poliartrita reumatoidă, dar eficacitatea sa este limitată în comparație cu alte terapii biologice.
Interleukina-6 (IL-6)
IL-6 este un mediator-cheie al inflamației în poliartrita reumatoidă, cu roluri atât locale, cât și sistemice. Este produsă de macrofage, sinoviocite și limfocite T și B activate. IL-6 contribuie la activarea limfocitelor, diferențierea celulelor B în celule plasmatice care produc autoanticorpi (cum ar fi factorul reumatoid și anticorpii anti-citrulină), precum și la inflamația sistemică. De asemenea, IL-6 joacă un rol în manifestările sistemice ale poliartritei reumatoide, cum ar fi oboseala și anemia inflamatorie. Tocilizumab, un anticorp monoclonal care blochează receptorul IL-6, este o terapie eficientă pentru poliartirta reumatoidă.
Interleukina-17 (IL-17)
IL-17 este produsă în principal de celulele T helper 17 (Th17) și contribuie la inflamația și distrugerea articulară în poliartrita reumatoidă. Aceasta stimulează producția de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1, IL-6 și TNF-α, și activează sinoviocitele și osteoclastele, ducând la eroziunea osoasă. Inhibarea IL-17 sau a căilor asociate reprezintă o strategie terapeutică investigată pentru poliartrita reumatoidă, dar eficacitatea acestora variază între pacienți.
Interleukina-23 (IL-23)
IL-23 joacă un rol esențial în diferențierea și menținerea celulelor Th17, amplificând astfel producția de IL-17. Deși rolul direct al IL-23 în poliartrita reumatoidă este mai puțin clar decât în alte boli autoimune (cum ar fi spondilita anchilozantă), există dovezi că inhibarea acesteia poate reduce inflamația articulară.
Alte interleukine implicate
IL-10 este o interleukină antiinflamatorie care reglează negativ răspunsul imun, dar în poliartrită efectele sale sunt adesea insuficiente pentru a contracara inflamația cronică.
IL-21 este produsă de celulele T foliculare și contribuie la activarea limfocitelor B și producția de autoanticorpi.
IL-18 este o citokină proinflamatorie care amplifică producția de IFN-γ, intensificând răspunsul inflamator.
Așadar, interleukinele joacă un rol central în patogeneza poliartritei reumatoide, acționând ca mediatori ai inflamației și ca factori care stimulează distrugerea articulară. Terapia biologică care vizează citokine specifice, cum ar fi IL-6 și IL-1, a adus progrese semnificative în tratamentul acestei boli, iar înțelegerea detaliată a acestor mecanisme poate contribui la dezvoltarea unor noi terapii personalizate.
Terapii în poliartrita reumatoidă care vizează direct interleukinele
Aceste terapii sunt utilizate în cazul în care tratamentele convenționale, precum metotrexatul, nu sunt suficient de eficiente.
Blocarea IL-6 se realizează cu tocilizumab, un anticorp monoclonal care se leagă de receptorul IL-6, inhibând astfel semnalizarea acestei citokine. Este utilizat pentru pacienții cu poliartrită reumatoidă moderată până la severă, fie ca monoterapie, fie în combinație cu alte medicamente antireumatice. Sarilumab, un alt inhibitor al receptorului IL-6, are un mecanism de acțiune similar celui al tocilizumabului. Este o alternativă eficientă pentru pacienții care nu răspund la alte terapii biologice.
Inhibitorii IL-1 includ anakinra, un antagonist al receptorului IL-1 care blochează efectele acestei citokine. Cu toate acestea, utilizarea sa în poliartita reumatoidă este limitată, deoarece alte terapii biologice, precum inhibitorii IL-6 sau ai TNF-α, sunt mai eficiente.
IL-17 joacă un rol în activarea osteoclastelor și eroziunea osoasă. În prezent, inhibarea acestei interleukine este utilizată mai frecvent în alte boli inflamatorii, precum psoriazisul și spondilita anchilozantă, dar este investigată și în poliartrita reumatoidă. Exemple de inhibitori IL-17 includ secukinumab și ixekizumab. Deși nu sunt încă standard în tratamentul pentru această boală, se află în studii pentru această indicație.
IL-23 susține activitatea celulelor Th17, amplificând inflamația. Inhibitori precum ustekinumab, care blochează IL-12 și IL-23, sunt folosiți mai mult în alte boli autoimune, dar ar putea avea avea aplicații viitoare în poliartrita reumatoidă.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Pub Med - The immunomodulatory of interleukin-33 in rheumatoid arthritis: A systematic review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38825072/
Studiul „The immunomodulatory of interleukin-33 in rheumatoid arthritis: A systematic review”, apărut în Clin Immunol. 2024 Aug:265:110264. doi: 10.1016/j.clim.2024.110264. Epub 2024 May 31, autori: Renli Liu et al.
Science Direct - Interleukins and rheumatoid arthritis: bi-directional Mendelian randomization investigation
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049017222000099
Studiul „Interleukins and rheumatoid arthritis: bi-directional Mendelian randomization investigation”, apărut în Seminars in Arthritis and Rheumatism, Volume 53, April 2022, 151958, https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.151958, autori: Shuai Yuan et al.
Te-ar mai putea interesa și...
