Terapia adenocarcinoamelor pulmonare avansate nondriver
Rezumat: Adenocarcinomul pulmonar este cea mai frecventă formă de cancer pulmonar fără celule mici. În boala avansată, testarea moleculară este esențială pentru identificarea unor mutații genetice sau a altor modificări care pot fi tratate cu terapii țintite.
Dacă nu există o alterare driver relevantă pentru tratamentul inițial, boala este descrisă frecvent drept „nondriver”. În aceste situații, principalele opțiuni sunt imunoterapia, chimioterapia și combinațiile dintre acestea.
Alegerea depinde de expresia PD-L1, starea generală, extinderea bolii și alte caracteristici ale pacientului. Progresele recente au adus și noi terapii pentru anumite proteine exprimate de celulele tumorale.
1. Ce este adenocarcinomul pulmonar și cum se diferențiază de alte forme de cancer de plămâni?
2. Ce înseamnă adenocarcinoame pulmonare avansate nondriver?
3. Cum se stabilește tratamentul pentru un adenocarcinom pulmonar avansat nondriver?
a. Rolul testării moleculare în cancerul de plămâni
b. De ce este importantă expresia PD-L1?
4. Ce terapii se folosesc în adenocarcinoamele pulmonare avansate nondriver?
a. Imunoterapia
b. Chimioterapia
c. Combinația dintre imunoterapie și chimioterapie
5. Cum se alege tratamentul în funcție de nivelul PD-L1?
a. Adenocarcinom cu expresie PD-L1 crescută
b. Adenocarcinom cu expresie PD-L1 redusă sau absentă
6. Ce opțiuni există dacă boala progresează după tratamentul inițial?
7. Ce terapii noi sunt studiate pentru cancerul de plămâni fără mutații genetice?
8. Concluzie
1. Ce este adenocarcinomul pulmonar și cum se diferențiază de alte forme de cancer de plămâni?
Adenocarcinomul este un tip de cancer de plămâni care face parte din categoria cancerului pulmonar fără celule mici, prescurtat NSCLC. Celelalte forme importante de NSCLC sunt carcinomul scuamos și carcinomul cu celule mari. Adenocarcinomul este cel mai frecvent dintre acestea.
Celulele unui adenocarcinom au caracteristici glandulare, iar diagnosticul este stabilit prin examinarea la microscop a țesutului obținut prin biopsie sau intervenție chirurgicală. Pot fi necesare și teste imunohistochimice pentru confirmarea exactă a tipului tumoral.
Stabilirea histologiei este importantă deoarece unele medicamente utilizate în cancer de plămâni sunt recomandate în special pentru tumorile nonscuamoase, categorie în care intră adenocarcinomul.
Adenocarcinoamele pot apărea atât la fumători, cât și la persoane care nu au fumat niciodată. În plus, acest tip de tumoră prezintă relativ frecvent modificări moleculare care pot influența alegerea tratamentului.
De aceea, diagnosticul modern nu se oprește la afirmația „adenocarcinom pulmonar”. Pentru boala avansată sunt necesare și informații despre mutații genetice, alte modificări moleculare și expresia anumitor proteine tumorale.
2. Ce înseamnă adenocarcinoame pulmonare avansate nondriver?
Termenul „driver” desemnează o modificare moleculară care contribuie semnificativ la dezvoltarea și supraviețuirea tumorii și care, în anumite situații, poate deveni ținta unui medicament.
În cancerul pulmonar există terapii țintite pentru mai multe modificări, printre care anumite alterări ale EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, NTRK, HER2 sau KRAS G12C. Lista modificărilor relevante și tratamentele disponibile continuă să evolueze.
Prin adenocarcinoame pulmonare „nondriver” se înțeleg, în general, tumorile avansate pentru care nu a fost identificată o alterare oncogenică ce indică o terapie țintită potrivită în contextul respectiv.
Aceasta nu înseamnă că celulele tumorale nu conțin deloc mutații genetice. Ele pot avea numeroase modificări ale ADN-ului, dar nu toate reprezintă ținte pentru medicamente disponibile în practica obișnuită.
În plus, unele mutații genetice pot deveni importante în liniile ulterioare de tratament, chiar dacă prima linie se bazează pe imunoterapie și chimioterapie. Din acest motiv, profilul molecular trebuie cunoscut cât mai complet.
3. Cum se stabilește tratamentul pentru un adenocarcinom pulmonar avansat nondriver?
Tratamentul este individualizat. Medicul ia în calcul stadiul bolii, localizarea metastazelor, starea generală a pacientului, bolile asociate, tratamentele anterioare și rezultatele analizelor moleculare.
Pentru adenocarcinoamele metastatice, alegerea terapiei depinde în mod esențial de două categorii de informații: profilul molecular al tumorii și nivelul expresiei PD-L1.
a. Rolul testării moleculare în cancerul de plămâni
Testarea moleculară caută mutații genetice, fuziuni, rearanjamente sau alte modificări ale celulelor tumorale care pot fi tratate cu medicamente specifice.
În prezent, este preferată testarea cu paneluri largi de gene, deseori prin secvențiere de nouă generație, numită NGS. Analiza poate fi făcută din țesut tumoral și, în anumite cazuri, din sânge prin biopsie lichidă.
Rezultatele sunt importante înaintea începerii tratamentului deoarece identificarea unei alterări driver poate schimba complet strategia terapeutică.
Astfel, un pacient aparent candidat pentru imunoterapie poate avea, de fapt, o modificare moleculară pentru care terapia țintită reprezintă opțiunea potrivită.
b. De ce este importantă expresia PD-L1?
PD-L1 este o proteină care poate fi exprimată de celulele tumorale și care contribuie la inhibarea răspunsului sistemului imunitar împotriva cancerului.
Expresia PD-L1 se determină printr-o analiză imunohistochimică și este raportată frecvent sub forma TPS, adică procentul celulelor tumorale care exprimă PD-L1.
Pragurile utilizate frecvent sunt sub 1%, între 1% și 49% și cel puțin 50%. Aceste valori ajută medicul să decidă dacă imunoterapia poate fi utilizată singură sau dacă este preferabilă asocierea cu chimioterapia.
PD-L1 nu este însă un test perfect. Unele tumori cu expresie redusă pot răspunde la imunoterapie, iar unele cu expresie mare nu răspund. Decizia nu se bazează exclusiv pe acest marker.
4. Ce terapii se folosesc în adenocarcinoamele pulmonare avansate nondriver?
Pentru adenocarcinomul pulmonar metastatic fără o alterare driver care să indice terapie țintită inițială, tratamentul sistemic include imunoterapie, chimioterapie sau combinații între cele două.
Există mai multe scheme acceptate. Alegerea se face individual și nu există un singur tratament potrivit tuturor pacienților.
a. Imunoterapia
Imunoterapia utilizează medicamente care blochează anumite „frâne” ale sistemului imunitar, în special axa PD-1/PD-L1. Astfel, limfocitele pot recunoaște și ataca mai eficient celulele canceroase.
La pacienții cu adenocarcinom metastatic, fără alterări driver relevante și cu PD-L1 de cel puțin 50%, imunoterapia administrată singură poate reprezenta o opțiune de primă linie.
Printre inhibitorii punctelor de control imun utilizați în acest context se numără pembrolizumab, cemiplimab și atezolizumab. Există și strategii care combină două forme de imunoterapie, uneori împreună cu chimioterapie.
Imunoterapia poate provoca reacții adverse diferite de cele ale chimioterapiei. Prin stimularea sistemului imunitar pot apărea inflamații ale tiroidei, plămânilor, intestinului, ficatului sau altor organe.
b. Chimioterapia
În adenocarcinoamele pulmonare, chimioterapia folosită frecvent conține un medicament pe bază de platină, precum carboplatina sau cisplatina, asociat cu pemetrexed.
Chimioterapia acționează asupra celulelor care se divid rapid. Ea poate reduce dimensiunea tumorii, poate ameliora simptomele și poate întârzia progresia bolii.
În prezent, pentru mulți pacienți cu cancer de plămâni metastatic nondriver, chimioterapia nu mai este utilizată singură, ci în combinație cu imunoterapia.
Chimioterapia rămâne însă importantă când imunoterapia este contraindicată sau atunci când pacientul a primit inițial imunoterapie singură și boala ulterior progresează.
c. Combinația dintre imunoterapie și chimioterapie
Una dintre schemele consacrate pentru adenocarcinomul pulmonar metastatic este asocierea pembrolizumabului cu pemetrexed și un derivat de platină, urmată, la pacienții potriviți, de tratament de întreținere.
Studiul KEYNOTE-189 a demonstrat un beneficiu de supraviețuire al acestei combinații comparativ cu chimioterapia, inclusiv după urmărire pe termen lung și indiferent de nivelul PD-L1.
Există și alte combinații validate, inclusiv cemiplimab cu chimioterapie sau regimuri care asociază nivolumab și ipilimumab cu un număr limitat de cicluri de chimioterapie.
Datele la șase ani din studiul CheckMate 9LA au arătat menținerea beneficiului de supraviețuire pentru combinația nivolumab, ipilimumab și chimioterapie față de chimioterapia singură.
O altă strategie combină durvalumab, tremelimumab și chimioterapie. Datele pe cinci ani din studiul POSEIDON susțin existența unui beneficiu de supraviețuire comparativ cu chimioterapia singură.
5. Cum se alege tratamentul în funcție de nivelul PD-L1?
Nivelul PD-L1 este una dintre informațiile care orientează alegerea terapiei, dar trebuie interpretat împreună cu profilul molecular, volumul tumorii, simptomele, viteza de evoluție și starea generală.
a. Adenocarcinom cu expresie PD-L1 crescută
O expresie PD-L1 de cel puțin 50% permite utilizarea imunoterapiei în monoterapie la pacienții corespunzători, după excluderea alterărilor driver pentru care există tratamente țintite.
Această strategie poate evita toxicitatea chimioterapiei la unii pacienți. Totuși, prezența unei valori PD-L1 mari nu înseamnă automat că imunoterapia administrată singură este întotdeauna cea mai bună alegere.
Dacă boala este foarte extinsă, produce simptome importante sau este nevoie de un răspuns tumoral rapid, medicul poate considera o combinație de imunoterapie și chimioterapie.
b. Adenocarcinom cu expresie PD-L1 redusă sau absentă
Pentru PD-L1 între 1% și 49%, ghidurile susțin în mod obișnuit utilizarea unei combinații dintre imunoterapie și chimioterapie la pacienții cu stare generală bună.
Și la PD-L1 sub 1% combinațiile care includ imunoterapie pot aduce beneficii. O analiză cu aproximativ cinci ani de urmărire a confirmat beneficiul pembrolizumabului asociat chimioterapiei la pacienții cu PD-L1 sub 1%.
Prin urmare, absența expresiei PD-L1 nu înseamnă că imunoterapia este automat inutilă. Contextul terapeutic și asocierea cu chimioterapia schimbă modul în care trebuie interpretat acest biomarker.
6. Ce opțiuni există dacă boala progresează după tratamentul inițial?
Progresia unui adenocarcinom după prima linie nu înseamnă că nu mai există tratamente. Alegerea următoarei terapii depinde în primul rând de medicamentele deja administrate și de starea pacientului.
Dacă pacientul a primit inițial numai imunoterapie, poate fi recomandată ulterior o combinație de chimioterapie pe bază de platină.
După o primă linie care a inclus atât chimioterapie cu platină, cât și imunoterapie, una dintre opțiunile standard este docetaxel, administrat singur sau împreună cu ramucirumab.
În anumite situații pot fi utilizate și pemetrexed, dacă nu a fost administrat anterior, nab-paclitaxel sau gemcitabină.
Noile analize ale tumorii pot fi utile după progresie. Biologia cancerului se poate modifica sub presiunea tratamentului, iar testarea poate identifica biomarkeri care deschid alte opțiuni.
În 2025, de exemplu, telisotuzumab vedotin a primit aprobare accelerată în SUA pentru NSCLC nonscuamos avansat cu supraexpresie mare a proteinei c-Met, după tratament sistemic anterior. Aceasta este o caracteristică proteică și nu trebuie confundată cu mutația MET exon 14.
Pentru tumorile HER2 IHC 3+, trastuzumab deruxtecan poate constitui o opțiune în anumite situații după tratamente anterioare, recomandările din 2026 fiind condiționate de nivelul dovezilor disponibile.
7. Ce terapii noi sunt studiate pentru cancerul de plămâni fără mutații genetice?
Un domeniu important de cercetare îl reprezintă conjugatele anticorp-medicament, numite ADC. Acestea combină un anticorp care recunoaște o proteină de pe celula tumorală cu o substanță citotoxică pe care o transportă către tumoră.
O țintă studiată intens este TROP2. Datopotamab deruxtecan, un ADC anti-TROP2, a fost comparat cu docetaxel în studiul TROPION-Lung01 la pacienți cu NSCLC avansat tratați anterior.
În studiul de fază III, medicamentul a prelungit supraviețuirea fără progresia bolii, cu un efect mai evident în tumorile nonscuamoase, dar nu a produs o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale în întreaga populație studiată.
Este importantă diferențierea dintre rezultatele studiilor și tratamentele standard. În SUA, aprobarea din 2025 a datopotamabului deruxtecan pentru cancer pulmonar se referă la NSCLC cu mutație EGFR, după anumite tratamente anterioare, nu la toate adenocarcinoamele nondriver.
Sunt cercetate și combinații noi de ADC cu imunoterapie, noi anticorpi bispecifici și strategii care încearcă să depășească rezistența la inhibitorii PD-1/PD-L1.
O direcție importantă este selectarea tratamentului pe baza biomarkerilor, chiar atunci când nu există mutații genetice driver clasice. Supraexpresia unor proteine precum c-Met sau HER2 demonstrează că tratamentul personalizat poate depăși simpla clasificare „driver” versus „nondriver”.
8. Concluzie
Tratamentul adenocarcinoamelor pulmonare avansate nondriver s-a schimbat semnificativ odată cu dezvoltarea imunoterapiei și a testării moleculare. Înaintea terapiei este esențială căutarea unor mutații genetice sau a altor alterări tratabile și evaluarea PD-L1.
În lipsa unei ținte moleculare potrivite, imunoterapia, chimioterapia și combinațiile lor reprezintă principalele opțiuni. Alegerea depinde de fiecare caz.
Progresia bolii nu exclude tratamente suplimentare. Chimioterapia de linia a doua, medicamentele asociate unor biomarkeri proteici și terapiile noi studiate în trialuri clinice extind treptat posibilitățile pentru persoanele cu cancer de plămâni avansat.
Întrebări și răspunsuri
Întrebare: Ce înseamnă adenocarcinom pulmonar nondriver?
Răspuns: Este, în general, un adenocarcinom avansat pentru care nu a fost identificată o alterare oncogenică ce indică o terapie țintită potrivită în contextul respectiv.
Întrebare: Un adenocarcinom nondriver nu are deloc mutații genetice?
Răspuns: Nu. Tumora poate avea numeroase mutații genetice, dar acestea nu reprezintă neapărat ținte pentru medicamente disponibile.
Întrebare: De ce se testează PD-L1 în cancerul de plămâni?
Răspuns: Nivelul PD-L1 ajută medicul să stabilească dacă imunoterapia poate fi administrată singură sau este mai potrivită o combinație cu chimioterapia.
Întrebare: Ce tratament se folosește dacă PD-L1 este sub 1%?
Răspuns: Pentru mulți pacienți cu adenocarcinom metastatic nondriver se utilizează imunoterapie asociată cu chimioterapie, dacă nu există contraindicații.
Întrebare: Există tratament dacă adenocarcinomul progresează după imunoterapie și chimioterapie?
Răspuns: Da. Printre opțiuni se află docetaxelul cu sau fără ramucirumab, alte chimioterapii și, pentru anumite tumori cu biomarkeri specifici, terapii precum conjugatele anticorp-medicament.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
ASCO Publications - Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline Update
https://ascopubs.org/guidelines/therapy-stage-iv-non-small-cell-lung-cancer-without-driver-alterations
Pub Med - Nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy as first-line treatment of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: final, 6-year outcomes from CheckMate 9LA
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40446626/
Studiul „Nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy as first-line treatment of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: final, 6-year outcomes from CheckMate 9LA”, apărut în ESMO Open. 2025 Jun;10(6):105123. doi: 10.1016/j.esmoop.2025.105123. Epub 2025 May 29, autori: D P Carbone et al.
Pub Med - Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy in First-Line Metastatic NSCLC: Five-Year Overall Survival Outcomes From the Phase 3 POSEIDON Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39243945/
Studiul „Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy in First-Line Metastatic NSCLC: Five-Year Overall Survival Outcomes From the Phase 3 POSEIDON Trial”, apărut în J Thorac Oncol. 2025 Jan;20(1):76-93. doi: 10.1016/j.jtho.2024.09.1381. Epub 2024 Sep 5, apărut în Solange Peters et al.
Te-ar mai putea interesa și...
