Totul despre ivosidenib
1. Ce este ivosidenib?
2. Cum acționează ivosidenib?
3. Cum funcționează ivosidenibul?
4. În ce afecțiuni este indicat ivosidenib?
a. Ivosidenib se recomandă în leucemie mieloidă acută (LMA)
b. Ivosidenib se recomandă în leucemie mieloidă acută recidivantă sau refractară
c. Ivosidenib se recomandă în colangiocarcinom (cancer al ductului biliar)
5. În ce afecțiuni este studiat ivosidenib?
a. Glioame de grad scăzut și alte tumori cerebrale
b. Condrosarcom
6. Ce efecte secundare are ivosidenib?
a. Sindromul de diferențiere
b. Efecte secundare ușoare frecvente
c. Efecte asupra hemoleucogramei
Ivosidenibul este un medicament oral, primul din clasa sa, care vizează în mod specific cancerele cu mutații IDH1, care apar în diverse maladii.
1. Ce este ivosidenib?
Ivosidenibul este o terapie anticancerigenă țintită, concepută pentru a inhiba o enzimă mutantă numită IDH1 (izocitrat dehidrogenază-1). Prin blocarea enzimei IDH1 anormale, ivosidenibul ajută celulele canceroase să își reia maturarea normală și reduce producția unui „oncometabolit” (o substanță care ajută la dezvoltarea cancerului) numit 2-hidroxiglutarat (2-HG).
Acest mecanism țintit permite ivosidenibului să atace celulele canceroase cu mutația IDH1, limitând în același timp efectele asupra celulelor normale, ceea ce îl face o opțiune promițătoare de medicină de precizie. În ultimii ani, ivosidenibul a obținut aprobări pentru anumite tipuri de cancer și este studiat activ în altele.
2. Cum acționează ivosidenib?
Ce este IDH1? IDH1 este o enzimă implicată în mod normal în metabolismul celular - ajută la convertirea izocitratului în α-ketoglutarat ca parte a ciclului energetic al celulei.
Mutațiile din IDH1 (frecvent într-un anumit loc, R132) modifică funcția acestei enzime. În loc să își îndeplinească funcția normală, o enzimă IDH1 mutantă produce R-2-hidroxiglutarat (2-HG), un metabolit anormal.
Nivelurile ridicate de 2-HG acționează ca un „oncometabolit”: modifică programarea genetică a celulei prin perturbarea enzimelor implicate în metilarea ADN-ului și diferențierea celulară.
Pe scurt, celulele cu mutație IDH1 rămân blocate într-o stare imatură - nu se pot diferenția corect în celule sanguine sau tisulare sănătoase, ceea ce contribuie la creșterea tumorii.
Acest fenomen este observat în cazuri de cancer precum leucemia mieloidă acută (LMA), anumite tumori cerebrale (glioame), condrosarcom și colangiocarcinom, unde mutațiile IDH1 sunt factori determinanți ai bolii.
3. Cum funcționează Ivosidenibul?
Ivosidenibul este un inhibitor selectiv al IDH1 - se leagă de enzima IDH1 mutantă și îi blochează activitatea, prevenind astfel producerea de 2-HG.
Prin scăderea nivelurilor de 2-HG (adesea cu >90% la pacienți), ivosidenibul permite celulelor să reia maturarea normală. În cazurile de cancer precum leucemia mieloidă acută, aceasta înseamnă că celulele leucemice se pot diferenția în celule sangvine normale, putând ameliora leucemia fără chimioterapie intensivă. În tumorile solide (cum ar fi colangiocarcinomul), blocarea 2-HG poate încetini creșterea tumorii și poate induce diferențierea celulelor tumorale în tipuri de celule mai normale.
Această terapie bazată pe diferențiere este o abordare nouă: scopul nu este neapărat uciderea imediată a tuturor celulelor (citotoxicitate), ci oprirea comportamentului și creșterii lor maligne. În timp, acest lucru duce la controlul bolii și la reducerea tumorii în unele cazuri.
Este important de menționat că ivosidenibul este eficient numai în tumorile cu o mutație IDH1. Nu inhibă IDH1 normal la doze tipice (și nu are activitate împotriva mutantului IDH2 înrudit). Această direcționare precisă stă la baza utilizării sale în subgrupuri specifice de pacienți identificate prin testare genetică.
4. În ce afecțiuni este indicat ivosidenib?
Ivosidenibul a devenit un tratament important în anumite tipuri de cancer în care sunt implicate mutații IDH1. Începând cu 2023, Europa a aprobat ivosidenibul pentru două indicații principale: un tip de leucemie (LMA) și un tip de cancer al ductului biliar (colangiocarcinom).
a. Ivosidenib se recomandă în leucemie mieloidă acută (LMA)
Ivosidenibul este aprobat în UE (și SUA) pentru adulții cu leucemie mieloidă acută (LMA) diagnosticată recent cu mutație IDH1 care nu sunt candidați pentru chimioterapie intensivă standard.
În practică, aceasta înseamnă de obicei pacienți mai în vârstă (de exemplu, peste 75 de ani) sau cei cu alte probleme de sănătate care fac chimioterapia intensivă prea riscantă. În acest context, ivosidenibul este de obicei administrat în combinație cu azacitidină, o chimioterapie de intensitate scăzută. Aprobarea s-a bazat pe un studiu clinic de fază 3 (AGILE) care a demonstrat că adăugarea ivosidenibului la azacitidină a îmbunătățit semnificativ rezultatele pacienților.
b. Ivosidenib se recomandă în leucemie mieloidă acută recidivantă sau refractară
În SUA, ivosidenibul a fost aprobat inițial (în 2018) ca monoterapie pentru adulții cu LMA cu mutație IDH1 recidivantă sau refractară. Aceasta a fost prima indicație bazată pe studiile timpurii, în care aproximativ 22% dintre acești pacienți cu LMA refractară au obținut remisie completă doar cu ivosidenib.
În prezent, UE nu a aprobat ivosidenibul pentru LMA recidivantă ca terapie independentă. Cu toate acestea, pacienții europeni cu LMA cu mutație IDH1 în recidivă pot accesa ivosidenib în studiile clinice sau în afara indicațiilor în unele cazuri.
c. Ivosidenib se recomandă în colangiocarcinom (cancer al ductului biliar)
Ivosidenibul este, de asemenea, aprobat atât în UE, cât și în SUA pentru colangiocarcinomul avansat (un tip de cancer al ductului biliar) care prezintă o mutație IDH1.
Această aprobare este destinată în mod specific pacienților cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic care au primit anterior cel puțin o linie de terapie.
Cu alte cuvinte, dacă tumora unui pacient cu colangiocarcinom are un rezultat pozitiv pentru o mutație IDH1 și cancerul a progresat după chimioterapia standard, ivosidenibul poate fi utilizat ca tratament de linia a doua. UE a aprobat această indicație în 2023, în urma aprobării FDA din SUA în 2021.
Este bine de știut faptul că mutațiile IDH1 sunt prezente în aproximativ 10-20% din colangiocarcinoamele intrahepatice; înainte de ivosidenib, existau opțiuni foarte limitate pentru terapia țintită în această boală. Studiul pivot care a susținut aprobarea a fost studiul ClarIDHy de fază 3, care a arătat că ivosidenibul aproape a dublat supraviețuirea fără progresia bolii (timpul înainte ca boala să se agraveze) comparativ cu placebo și a crescut semnificativ proporția de pacienți a căror boală a fost controlată.
Acest lucru a făcut din ivosidenib prima terapie țintită pentru colangiocarcinomul cu o mutație genetică specifică și primul inhibitor IDH1 aprobat pentru orice tumoră solidă. Pacienții eligibili din Europa pot primi acum comprimate de ivosidenib (500 mg zilnic) prin intermediul oncologului lor odată ce este confirmată o mutație IDH1, oferind o nouă opțiune de tratament valoroasă pentru acest cancer agresiv.
5. În ce afecțiuni este studiat ivosidenib?
Ivosidenibul este explorat într-o varietate de alte tipuri de cancer și combinații. Aceste utilizări experimentale (și unele off-label) sunt determinate de prezența mutațiilor IDH1 în alte boli și de dorința de a îmbunătăți în continuare rezultatele prin combinarea ivosidenibului cu alte terapii.
a. Glioame de grad scăzut și alte tumori cerebrale
Mutațiile IDH1 sunt extrem de frecvente în anumite tumori cerebrale (apărând în >70% din glioamele de grad scăzut). Cercetătorii au fost interesați să utilizeze inhibitori IDH1, cum ar fi ivosidenibul, pentru aceste tumori. Studiile clinice privind glioamele cu mutație IDH1 sunt în desfășurare - de exemplu, a fost inițiat un studiu privind ivosidenibul în glioamele recurente (NCT03343197) pentru a vedea dacă medicamentul poate pătrunde în creier și poate influența creșterea tumorii. Rezultatele din fazele incipiente au arătat că ivosidenibul poate reduce nivelurile de 2-HG din creier și este mai probabil să atingă niveluri terapeutice atunci când bariera hematoencefalică este permeabilă sau compromisă, așa cum se întâmplă adesea în cazul glioamelor.
Cu toate acestea, traversarea barierei hematoencefalice rămâne o provocare (ivosidenibul are o penetrare cerebrală relativ limitată la șobolanii sănătoși).
b. Condrosarcom
Acest cancer rar al cartilajului osos prezintă adesea mutații IDH1. Un studiu clinic de fază 1 cu ivosidenib la pacienți cu condrosarcom avansat cu mutație IDH1 a arătat efecte biologice și clinice promițătoare.
Toți pacienții din studiu au prezentat reduceri semnificative ale nivelurilor plasmatice de 2-HG (adesea scăzând la intervalul normal) la diferite doze de ivosidenib.
Clinic, medicamentul a demonstrat rezultate „relativ ideale” cu toxicitate scăzută - sugerând stabilizarea tumorii în multe cazuri și un anumit grad de contracție tumorală în câteva. Deși datele sunt incipiente, aceste rezultate sunt încurajatoare, iar ivosidenibul ar putea deveni o opțiune pentru acest sarcom dificil de tratat.
Alte tumori solide: Mutațiile IDH1 apar rar în alte tipuri de cancer (de exemplu, un subset de melanoame, unele carcinoame hepatocelulare, limfom angioimunoblastic cu celule T etc.). Aceste apariții sunt rare, așadar studiile clinice ample sunt dificile. Cu toate acestea, cercetătorii sunt în căutarea unor cazuri de mutație IDH1 în diverse tumori pentru a testa inhibitorii IDH1.
Nu există încă rezultate concludente, dar studiile preclinice sugerează că blocarea mutației IDH1 ar putea îmbunătăți micromediul tumoral (de exemplu, inversând imunosupresia). Prin urmare, studiile viitoare ar putea include ivosidenib în imunoterapia combinată pentru tumorile solide cu mutație IDH1.
5. Ce efecte secundare are ivosidenib?
Ca toate terapiile împotriva cancerului, ivosidenibul poate provoca efecte secundare. În general, se consideră că are un profil de siguranță favorabil - în special în comparație cu chimioterapia tradițională - deoarece vizează selectiv celulele mutante. Multe efecte secundare sunt ușoare până la moderate, iar toxicitățile grave sunt relativ rare.
a. Sindromul de diferențiere
O reacție unică observată în cazul inhibitorilor IDH (atât ivosidenibul, cât și inhibitorul IDH2 înrudit) este sindromul de diferențiere. Acesta apare atunci când celulele leucemice se maturizează rapid („se diferențiază”) ca răspuns la tratament, eliberând citokine și provocând inflamație.
La pacienții tratați cu ivosidenib pentru leucemie mieloidă acută (LMA), sindromul de diferențiere se poate manifesta ca febră, dificultăți de respirație, acumulare de lichide, infiltrate pulmonare, tensiune arterială scăzută și disfuncție organică.
De obicei, apare în primele săptămâni de terapie. În studiile clinice, aproximativ 10-15% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută (LMA) tratați cu ivosidenib au prezentat un anumit grad de sindrom de diferențiere.
Recunoașterea timpurie este esențială: se tratează cu steroizi și tratament de susținere, iar administrarea medicamentului poate fi întreruptă temporar. Din fericire, majoritatea cazurilor pot fi gestionate cu succes, iar tratarea acestuia poate duce la îmbunătățirea hemoleucogramei pe măsură ce leucemia intră în remisie.
b. Efecte secundare ușoare frecvente
Cele mai frecvent raportate efecte secundare ale ivosidenibului sunt simptomele gastrointestinale, în general de gradul 1-2 ca severitate. În studiul ClarIDHy privind colangiocarcinomul, de exemplu, cele mai frecvente evenimente adverse au fost:
Greață și diaree: Acestea au fost principalele plângeri, afectând o parte semnificativă a pacienților (aproximativ 41-46% pentru greață și 35-39% pentru diaree de orice grad).
Oboseală: Un efect secundar frecvent al multor terapii împotriva cancerului, oboseala a fost raportată frecvent (aproximativ 30% dintre pacienți).
Altele: Tuse, scăderea poftei de mâncare, dureri abdominale, constipație și vărsături au fost, de asemenea, observate la unii pacienți.
La pacienții cu colangiocarcinom, s-a observat ascită (lichid în abdomen), dar acest lucru se poate datora și cancerului; a fost cel mai frecvent eveniment sever în acea populație (9% cu ivosidenib față de 7% cu placebo).
Anomalii de laborator: Unii pacienți au prezentat modificări de laborator asimptomatice, cum ar fi creșteri ușoare ale enzimelor hepatice sau bilirubinei sau scăderi ale hemoleucogramei. De exemplu, anemia a fost observată la un număr de pacienți (anemie de orice grad la ~23% cu ivosidenib).
Acestea au fost de obicei gestionabile și reversibile.
c. Efecte asupra hemoleucogramei
La pacienții cu leucemie, ivosidenibul poate provoca sau contribui la hemoleucograme scăzute (citopenii). În primele săptămâni, pe măsură ce celulele leucemice se diferențiază, pacienții pot prezenta un număr scăzut tranzitoriu de leucocite sau trombocite. În studiul AGILE privind leucemia mieloidă amețitoare (LMA):
Neutropenia de gradul ≥3 (număr scăzut de neutrofile) a apărut la 27% dintre pacienții tratați cu ivosidenib + azacitidină față de 16% dintre cei tratați doar cu azacitidină.
O parte din această neutropenie este atribuibilă recuperării măduvei osoase (pe măsură ce blaștii dispar).
Neutropenia febrilă (febră cu număr scăzut de leucocite, indicând risc de infecție) a fost raportată la 28% dintre pacienții tratați cu ivosidenib combinat față de 34% dintre cei tratați doar cu azacitidină.
Prelungirea intervalului QT (ritmul cardiac): Ivosidenibul are un efect cunoscut asupra electrofiziologiei cardiace - poate prelungi intervalul QT pe ECG (o măsură a timpului de resetare electrică a inimii). Acest lucru se datorează faptului că ivosidenibul poate inhiba un canal ionic cardiac numit hERG la concentrații mari.
Creșteri ale enzimelor hepatice: Câțiva dintre pacienți prezintă creșteri ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu ivosidenib. În studiile clinice, câteva procente dintre pacienți au prezentat creșteri de gradul 3 ale bilirubinei sau AST/ALT (enzime hepatice).
Acest lucru s-ar putea datora medicamentului sau bolii subiacente. Monitorizarea lunară a funcției hepatice este standard. Leziunile hepatice severe induse de medicamente nu au reprezentat o problemă majoră în cazul ivosidenibului; de obicei, orice creștere a enzimelor se ameliorează odată cu întreruperea dozei sau cu tratament de susținere.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Recent advances of IDH1 mutant inhibitor in cancer therapy”, Front. Pharmacol., 24 August 2022, Sec. Inflammation Pharmacology, autori: Wangqi Tian et al.
https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2022.982424/full
Studiul „Management of isocitrate dehydrogenase 1/2 mutated acute myeloid leukemia”, Leukemia volume 38, pages927–935 (2024), autori: Harry Fruchtman, Zachary M. Avigan, Julian A. Waksal, Nicole Brennan, John O. Mascarenhas
https://www.nature.com/articles/s41375-024-02246-2
Studiul „Ivosidenib: A Review in Advanced Cholangiocarcinoma”, Targeted Oncology, 2023
https://link.springer.com/article/10.1007/s11523-023-01002-3
