Personalizarea deciziei terapeutice in cancerul colorectal
Personalizarea deciziei terapeutice in cancerul colorectal
Personalizarea deciziei terapeutice in cancerul colorectal
Rezumat: Cancerul colorectal (CCR) este un tip de cancer care începe în colon sau rect, care fac parte din intestinul gros. Este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial și afectează atât bărbații, cât și femeile. CCR include cancerul de colon (care afectează partea superioară a intestinului gros) și cancerul rectal (care afectează capătul inferior, în apropierea anusului).
Cancerul colorectal se dezvoltă atunci când celulele care căptușesc colonul sau rectul suferă modificări genetice care le determină să crească necontrolat. Aceste modificări pot fi moștenite (ca în sindromul Lynch) sau dobândite în timp din cauza unor factori precum vârsta, dieta, inflamația și expunerile la factori de mediu. Cercetări recente arată că cancerul colorectal nu este o singură boală, ci o colecție de subtipuri moleculare diferite, cu riscuri și răspunsuri la tratament variate. Planurile de tratament sunt din ce în ce mai personalizate, ceea ce înseamnă că sunt adaptate la genetica tumorii și la starea generală de sănătate a individului.
1. Cancerul colorectal la nivel mondial: Diferențe între cancerul de colon și cancerul rectal
2. Trecerea de la o abordare universală la medicina personalizată în cancerul colorectal
3. Biomarkeri-cheie și profilare moleculară care ghidează terapia în cancerul colorectal
a. Deficit de reparare a nepotrivirilor / Instabilitate a microsateliților (dMMR/MSI-H)
b. Mutații RAS (KRAS/NRAS)
c. Mutația BRAF V600E
d. Amplificarea HER2 (ERBB2)
Cancerul colorectal este cel de-al patrulea cel mai frecvent diagnosticat cancer și al doilea în ierarhia mortalității. Aproximativ 1 din 5 pacienți prezintă boală metastatică la momentul diagnosticului. Dacă până în urmă cu 10-20 ani se considera că vârsta înaintată reprezintă un factor de risc în apariția acestor cancere, în ultimii ani, tot mai frecvent, întâlnim acest cancer la vârste din ce în ce mai tinere.
Progresele majore înregistrate în managementul cancerelor colorectale, în special al cancerelor metastatice au crescut supraviețuirea globală de la o mediană de 12 luni la peste 30 de luni și acest lucru se datorează, pe de o parte, dezvoltării și implementării terapiilor target, iar, pe de altă parte, testărilor moleculare. Ceea ce în urma cu nici 2 decenii ar fi însemnat science fiction acum este o realitate.
Istoric vorbind, markerii prognostici și predictivi în cancerul colorectal au fost multă vreme clinici și anatomopatologici. Aceștia erau reprezentați de prezența sau absența afectării ganglionilor pericolici, precum și de prezența sau absența metastazelor. În contrast, era pe care o traversăm este marcată de caracterizarea profilului molecular al tumorii prin identificarea de noi markeri oncologici care permit administrarea unei terapii țintă exclusiv sau în asociere cu terapia citotoxică. Printr-o caracterizare cât mai detaliată a tumorii suntem în măsură de a aplica principiul din ce în ce mai invocat: terapia adecvată administrată pacientului adecvat. Cu alte cuvinte, caracterizare genetică cât mai detaliată și alegerea terapiei optimale în funcție de mutațiile genetice identificate.
1. Cancerul colorectal la nivel mondial: Diferențe între cancerul de colon și cancerul rectal
CCR cuprinde cancerele de colon (intestinul gros) și rect (ultimii câțiva centimetri ai intestinului). Deși adesea grupate împreună, cancerele de colon și rectal prezintă diferențe importante în ceea ce privește anatomia și tratamentul.
Colonul este un organ lung de aproximativ 1,5 metri, învelit într-un strat exterior protector, în timp ce rectul (ultimii 6-12 cm ai intestinului) nu are un astfel de strat protector și se află în pelvis. Deoarece rectul nu are un strat exterior protector, tumorile din rect sunt mai predispuse să invadeze țesutul înconjurător și să recidiveze local.
De fapt, cancerul rectal prezintă un risc de recurență locală de aproximativ 20%, comparativ cu doar ~2% pentru cancerul de colon. Această distincție înseamnă că cancerele rectale pot fi mai agresive local și necesită un tratament specializat.
Strategiile de tratament diferă între cancerul de colon și cel rectal din cauza acestor factori anatomici. Pentru cancerul de colon în stadiu incipient, intervenția chirurgicală este de obicei primul și principalul tratament - chirurgii îndepărtează secțiunea afectată a colonului și ganglionii limfatici din apropiere, adesea vindecând boala timpurie.
Chimioterapia adjuvantă (post-chimioterapie) poate fi adăugată pentru cancerele de colon în stadiu avansat pentru a ucide orice celule canceroase rămase sau dacă există riscul de răspândire microscopică. În schimb, cancerul rectal este adesea tratat cu terapie înainte de intervenția chirurgicală pentru a preveni răspândirea locală. Deoarece tumorile rectale pot penetra rapid peretele rectal și pot ajunge la organele din apropiere, tratamentul inițial standard pentru cancerul rectal avansat local este chimioradioterapia neoadjuvantă - o combinație de radiații și chimioterapie cu doze mici, care vizează micșorarea tumorii și eradicarea celulelor canceroase din pelvis.
După această terapie preoperatorie, se efectuează o intervenție chirurgicală pentru a îndepărta rectul (adesea cu tehnici de conservare a sfincterului, dacă este posibil), urmată în multe cazuri de chimioterapie suplimentară pentru a elimina orice boală reziduală. Această secvență diferă de cancerul de colon, unde intervenția chirurgicală are loc, de obicei, prima. Astfel, localizarea tumorii (colon vs. rect) influențează puternic planul de tratament, un aspect cheie al luării deciziilor personalizate în cancerul colorectal.
Dintr-o perspectivă globală, tratarea cancerelor de colon și rect necesită echipe multidisciplinare cu experiență. Cancerul rectal, în special, necesită expertiză specializată (în imagistică, tehnici de radioterapie și chirurgie) pentru a obține rezultate optime, din cauza necesității de a echilibra controlul tumorii cu conservarea organelor și funcțiilor precum funcția intestinală, a vezicii urinare și a funcției sexuale.
Ghidurile internaționale abordează cancerele de colon și rectal în secțiuni separate, reflectând gestionarea lor diferită. Cu toate acestea, fie că se află într-un centru oncologic cu resurse mari, fie într-un cadru cu resurse reduse, principiul general este același: administrarea tratamentului potrivit pacientului potrivit la momentul potrivit. Aceasta înseamnă luarea în considerare a localizării, stadiului și biologiei tumorii, precum și a stării generale de sănătate și a preferințelor pacientului.
Deși ambele sunt forme de cancer colorectal, cancerele de colon și rectal diferă prin modul în care se comportă și sunt tratate. Tumorile rectale tind să se răspândească local mai ușor (au o probabilitate de aproximativ zece ori mai mare de a recidiva în apropiere decât tumorile de colon), așa că necesită adesea chimioradioterapie preoperatorie pentru a controla boala locală. Cancerele de colon sunt de obicei supuse mai întâi unei intervenții chirurgicale. Aceste diferențe subliniază motivul pentru care planurile de tratament sunt personalizate în funcție de localizarea tumorii și de alți factori, asigurându-se că fiecare pacient primește cel mai bun tratament.
2. Trecerea de la o abordare universală la medicina personalizată în cancerul colorectal
Așa cum am menționat mai sus, timp de decenii, tratamentul cancerului colorectal s-a bazat în mare măsură pe o abordare standardizată - de exemplu, aproape toți pacienții cu cancer de colon în stadiul III primeau aceeași chimioterapie, iar cancerul colorectal metastatic era tratat cu scheme chimio universale. Cu toate acestea, în timp, medicii au observat că pacienții au răspuns foarte diferit la tratamente. Motivul a devenit clar: cancerul colorectal nu este o singură boală, ci mai multe subtipuri, cu profiluri genetice și moleculare variate. Cercetările au relevat o eterogenitate genetică ridicată în cancerul colorectal, inclusiv căi distincte, cum ar fi instabilitatea cromozomială (CIN), instabilitatea microsateliților (MSI) și fenotipul metilator al insulei CpG (CIMP). Aceste subtipuri influențează cât de agresivă este o tumoră și cât de bine răspunde la anumite terapii. Cu alte cuvinte, o chimioterapie care funcționează pentru tumora unui pacient ar putea eșua la un alt pacient a cărui tumoră are mutații diferite.
Drept urmare, modelul tradițional „universal” în oncologie s-a dovedit inadecvat. Acesta a dus la suferința multor pacienți din cauza unor tratamente ineficiente care nu se potriveau cu biologia cancerului lor. Această recunoaștere a declanșat o schimbare de paradigmă către medicina de precizie în cancerul colorectal - adaptarea tratamentului în funcție de caracteristicile individuale ale fiecărei tumori și pacient.
Medicina de precizie își propune să exploateze aceste perspective: dacă tumora unui pacient prezintă o anumită mutație sau semnătură moleculară, putem alege o terapie care atacă în mod specific acea caracteristică. Această abordare are scopul de a îmbunătăți rezultatele (prin utilizarea celui mai eficient medicament pentru subtipul de cancer al pacientului respectiv) și de a reduce expunerea la toxicitate inutilă (prin evitarea medicamentelor care este puțin probabil să funcționeze pentru acel pacient).
În ciuda progreselor majore în biologia cancerului colorectal și a unor noi tratamente țintite, există încă provocări. Nu fiecare descoperire moleculară s-a tradus într-un tratament de succes pentru toți pacienții. Mulți pacienți primesc încă combinații standard de chimioterapie citotoxică (care distruge celulele) ca bază a tratamentului, în special în cazul bolilor avansate. Cu toate acestea, tendința este clară: ne îndepărtăm de tratarea tuturor cancerelor colorectale în același mod.
În schimb, medicii din întreaga lume folosesc din ce în ce mai mult o perspectivă personalizată, luând în considerare factori precum genetica tumorii, localizarea, stadiul și sănătatea pacientului pentru a ghida fiecare decizie terapeutică.
3. Biomarkeri-cheie și profilare moleculară care ghidează terapia în cancerul colorectal
Esențial pentru personalizarea tratamentului cancerului colorectal este testarea tumorilor pentru biomarkeri predictivi - indicii moleculari care ghidează alegerile terapeutice. Ghidurile clinice moderne din întreaga lume susțin în unanimitate profilarea cuprinzătoare a biomarkerilor pentru tumorile colorectale la momentul diagnosticării. Aceste teste ajută la identificarea pacienților care pot beneficia de tratamente țintite sau imunoterapie și îi scutesc pe alții de opțiuni ineficiente. Printre cei mai importanți biomarkeri și factori genetici în CRC se numără:
a. Deficit de reparare a nepotrivirilor / Instabilitate a microsateliților (dMMR/MSI-H)
Aproximativ 15% dinttre cancerele colorectale prezintă o instabilitate ridicată a microsateliților sau o reparare deficitară a nepotrivirilor ADN. Aceste tumori au caracteristici distinctive - adesea localizate în colonul proximal și asociate cu o infiltrare abundentă a limfocitelor - și, în general, au un prognostic mai bun în stadiile incipiente.
Tumorile cu dMMR acumulează multe mutații, făcându-le vizibile pentru sistemul imunitar. Un studiu clinic important (KEYNOTE-177) a arătat că, în cazul CCR metastatic MSI-H, pembrolizumab (un inhibitor al punctelor de control imunitar) a obținut o supraviețuire fără progresia bolii mai lungă decât chimioterapia standard. Acest lucru a schimbat practica: ghidurile recomandă acum imunoterapia de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic MSI-H, deoarece poate duce la remisiuni de durată la un subset de pacienți.
În plus, cunoașterea statutului MMR al unei tumori informează tratamentul în stadiu incipient - de exemplu, cancerele de colon în stadiul II care sunt MSI-H au un risc mai mic de recurență și obțin beneficii reduse de pe urma chimioterapiei cu 5-FU, așa că mulți specialiști recomandă evitarea chimioterapiei de rutină pentru acești pacienți. Tuturor pacienților cu antecedente personale de cancer colorectal li se recomandă să își testeze tumora pentru statusul MMR/MSI, deoarece acest lucru ajută și la identificarea celor cu sindrom Lynch (un sindrom de cancer ereditar) pentru consiliere familială.
b. Mutații RAS (KRAS/NRAS)
Familia de gene RAS (cel mai frecvent KRAS și mai rar NRAS) este mutată în aproximativ 40-50% din cancerele colorectale metastatice. Aceste mutații activează căile de semnalizare a creșterii și, important, prezic rezistența la terapiile care vizează EGFR. Anticorpii monoclonali precum cetuximab și panitumumab vizează EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) de pe celulele canceroase și pot produce o contracție semnificativă a tumorii, dar numai în tumorile care au o genă RAS nemutată (de tip sălbatic).
Dacă o tumoră prezintă o mutație KRAS sau NRAS, medicamentele precum cetuximab vor fi probabil ineficiente. Prin urmare, toți pacienții cu cancer colorectal metastatic ar trebui să fie supuși unui test de mutație RAS înainte de începerea terapiei. Pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic (fără mutații KRAS/NRAS) sunt eligibili pentru tratamentul cu anticorpi anti-EGFR, care poate fi adăugat la chimioterapie și s-a demonstrat că îmbunătățește supraviețuirea, în special pentru tumorile colonului stâng. Pe de altă parte, dacă se constată o mutație în genele KRAS/NRAS, planurile de tratament vor exclude inhibitorii EGFR (pentru a evita efectele secundare inutile) și vor favoriza în schimb alte terapii, cum ar fi bevacizumab (un medicament anti-VEGF) combinat cu chimioterapie.
c. Mutația BRAF V600E
BRAF este o altă genă aflată pe aceeași cale ca și RAS, iar aproximativ 8-15% dintre pacienții cu cancer colorectal metastatic au o mutație specifică în BRAF (mutația V600E). Această mutație tinde să confere un prognostic mai slab - tumorile sunt adesea mai agresive. Din punct de vedere istoric, cancerul colorectal cu mutația BRAF nu a răspuns bine la terapiile standard. Cu toate acestea, descoperirile recente au identificat abordări țintite eficiente.
Studiul BEACON CRC a arătat că combinarea unui inhibitor BRAF (encorafenib) cu un inhibitor EGFR (cetuximab) îmbunătățește semnificativ supraviețuirea la pacienții cu CRC metastatic cu mutația BRAF V600E care a progresat după terapia inițială. Acest regim cu țintire duală este acum recomandat pacienților cu cancer colorectal cu mutația BRAF tratați anterior, oferind o opțiune eficientă mult necesară pentru acest subgrup.
Astfel, testarea pentru mutația BRAF este standard în boala metastatică, deoarece nu numai că oferă informații prognostice, dar deschide și ușa către această terapie țintită personalizată.
d. Amplificarea HER2 (ERBB2)
Un subset mai mic de cancer colorectal (aproximativ 3-5% dintre cazurile metastatice, în special în tumorile de tip sălbatic RAS de tip stâng) prezintă amplificare a genei HER2. Deși HER2 este bine cunoscut în cancerul de sân, acesta joacă un rol și în unele cancere colorectale. Aceste tumori nu răspund la inhibitorii EGFR (chiar dacă sunt de tip sălbatic RAS), dar pot fi susceptibile la terapiile direcționate către HER2. Studiile clinice și seriile de cazuri au demonstrat răspunsuri tumorale în CCR metastatic HER2-pozitiv utilizând combinații de medicamente anti-HER2 (cum ar fi trastuzumab plus pertuzumab sau trastuzumab cu lapatinib).
Ghidurile majore, precum NCCN, sugerează luarea în considerare a terapiei țintite împotriva HER2 pentru pacienții cu tumori de tip sălbatic RAS/BRAF, amplificate de HER2, care nu răspund la tratamentele standard. Deși încă nu există o terapie anti-HER2 aprobată oficial pentru cancer colorectal, acesta este un exemplu de extindere a medicinei personalizate - împrumutarea de medicamente țintite de la alte tipuri de cancer pe baza unei ținte moleculare comune.
Q&A - Întrebări și răspunsuri
Întrebare: Ce face ca cancerul rectal să fie mai dificil de tratat decât cancerul de colon?
Răspuns: Cancerul rectal este localizat într-o parte a intestinului fără un strat exterior protector, ceea ce îl face mai probabil să se răspândească local. Adesea necesită chimioradioterapie preoperatorie pentru a controla această răspândire locală, spre deosebire de cancerul de colon, care de obicei ajunge direct la intervenție chirurgicală.
Întrebare: De ce este important tratamentul personalizat în cancerul colorectal?
Răspuns: Deoarece tumorile pot avea mutații genetice și comportamente biologice diferite, personalizarea tratamentului asigură că fiecare pacient primește terapia cea mai probabilă pentru subtipul său specific de cancer, îmbunătățind rezultatele și reducând efectele secundare inutile.
Întrebare: Care sunt câțiva biomarkeri cheie utilizați pentru a ghida deciziile de tratament în cancerul colorectal?
Răspuns: Biomarkerii importanți includ statusul MSI/dMMR (prevede beneficiile imunoterapiei), mutațiile RAS (afectează răspunsul la inhibitorii EGFR), mutațiile BRAF (ghidează utilizarea terapiei direcționate către BRAF) și amplificarea HER2 (poate fi eligibilă pentru medicamente direcționate către HER2).
Întrebare: Cum susțin ghidurile clinice tratamentul personalizat?
Răspuns: Ghidurile globale recomandă testarea de rutină a tumorilor pentru markeri moleculari și oferă recomandări bazate pe risc pentru chimioterapie și radioterapie, permițând medicilor să adapteze tratamentul la profilul tumoral al fiecărui pacient.
Întrebare: Poate fi vindecat cancerul colorectal dacă se răspândește la alte organe?
Răspuns: În anumite cazuri în care răspândirea (metastazele) este limitată și operabilă - cum ar fi metastazele hepatice sau pulmonare izolate - chirurgia combinată cu chimioterapia poate vindeca boala. Pentru majoritatea cazurilor metastatice, tratamentele personalizate pot prelungi semnificativ viața și pot controla boala.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „The Emerging Era of Personalised Medicine in Advanced Colorectal Cancer”, J Gastroenterol Hepatol, 2024, autori: Claudia WK Wu, Madeleine Reid, Simon Leedham, Rashid N Lui
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7617119/
Studiul „Detecting microsatellite instability in colorectal cancer using Transformer-based colonoscopy image classification and retrieval”, PLoS One. 2024 Jan 25; autori: Chung-Ming Lo, Jeng-Kai Jiang, Chun-Chi Lin
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10810505/
Michigan Medicine - How Colon and Rectal Cancer Differ
https://www.michiganmedicine.org/health-lab/how-colon-and-rectal-cancer-differ
Studiul „Clinical, pathological, and adjuvant chemotherapy use differences among microsatellite unstable and microsatellite stable colon cancers”, J Natl Cancer Cent. 2024 Apr 25, autori: Baqir Hasan Jafry, Munir Hassan Buhaya, Allante Milsap et al.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11390619/
Te-ar mai putea interesa și...
![Consumul de legume și fructe prelungește viața? [studiu]](https://img.gs/shcfmqtrbf/290x290,fit,quality=medium/https://doc.ro/uploads/photos/uploads/2021/APRILIE/consum-fructe-legume.jpg "Consumul de legume și fructe prelungește viața? [studiu]")
