Larotrectinib și tratamentul tumorilor cu mutații NTRK de tip gene fusion
1. Ce sunt fuziunile NTRK și de ce contează în cancere?
2. Larotrectinib: cum acționează asupra tumorilor cu NTRK gene fusion?
3. Pentru ce cancere este indicat larotrectinib?
4. Larotrectinib în tumori solide cu metastaze: ce arată studiile recente?
5. Cum se ia larotrectinib? Administrare și dozaj
6. Cum află pacientul dacă tumora are fuziune NTRK?
7. Efectele secundare larotrectinib: cât de bine este tolerat?
8. Larotrectinib la copii: o opțiune importantă pentru cancere rare
9. Rezistența la larotrectinib și opțiuni ulterioare
În ultimii ani, oncologia a intrat într-o nouă eră: nu se mai uită doar la locul unde a apărut cancerul (plămân, colon, sân), ci și la defectele genetice ale tumorii. Un astfel de defect este fuziunea genică NTRK, iar medicamentul larotrectinib este conceput special pentru aceste tumori solide, indiferent de organul de origine.
Larotrectinib este un inhibitor foarte selectiv de TRK (tropomyosin receptor kinase) – o terapie țintită pe care o putem considera „la comandă genetică”: se folosește atunci când în tumoră există o fuziune de gene NTRK (NTRK1, NTRK2 sau NTRK3). Medicamentul este aprobat pentru copii și adulți, pentru cancere avansate sau cu metastaze, care nu pot fi operate sau nu mai răspund la alte tratamente.
Ce sunt fuziunile NTRK și de ce contează în cancere?
Genele NTRK (NTRK1, NTRK2 și NTRK3) codifică proteine denumite TRK A, B și C, implicate în creșterea și supraviețuirea celulelor nervoase. În mod normal, ele ajută organismul să funcționeze corect. În unele cancere, însă, se produce o „lipire” anormală între o genă NTRK și o altă genă – fenomen numit gene fusion. Rezultă o proteină TRK activată permanent, ca un întrerupător blocat pe poziția „ON”, care trimite constant semnale de creștere. Celulele se înmulțesc necontrolat și se transformă în tumori solide, uneori cu metastaze.
Fuziunile NTRK sunt:
foarte rare în cancerele frecvente (aprox. 1% sau mai puțin din toate tumori solide);
foarte frecvente în unele tumori rare, cum ar fi:
anumite sarcoame (ex. fibrosarcom infantil);
anumite tumori ale glandelor salivare (carcinom secretor);
unele cancere tiroidiene sau cancere la vârste foarte mici.
De aceea, la pacienți cu cancere rare sau cu tumori solide avansate care nu mai răspund la terapiile standard, medicii recomandă din ce în ce mai des testarea pentru fuziuni NTRK.
Larotrectinib: cum acționează asupra tumorilor cu NTRK gene fusion?
Fuziunile NTRK duc la activarea continuă a receptorilor TRK. Larotrectinib se leagă de acești receptori și blochează semnalele de creștere din interiorul celulelor canceroase.
Pe scurt, în tumori solide cu fuziuni NTRK:
larotrectinib blochează proteina TRK „defectă”;
întrerupe semnalele care spun celulelor să se dividă;
poate duce la micșorarea tumorilor și, uneori, la dispariția lor aproape completă;
acționează și la nivelul creierului, ceea ce contează în cazul metastazelor cerebrale.
Acest mecanism „molecular” explică de ce larotrectinib poate fi eficient în foarte multe tipuri de cancere – plămân, colon, tiroidă, sarcoame, tumori ale sistemului nervos – atâta timp cât ele au același defect genetic: fuziune NTRK.
Pentru ce cancere este indicat larotrectinib?
Larotrectinib este una dintre primele terapii aprobate „tumor-agnostic”: nu contează de unde pornește cancerul, ci dacă are sau nu fuziune NTRK. Conform autorităților de reglementare, larotrectinib este indicat la adulți și copii cu:
tumori solide cu fuziune NTRK confirmată;
tumori metastatice sau local avansate, care nu pot fi operate fără consecințe majore;
cancere care nu au alte opțiuni eficiente de tratament sau care au progresat după terapiile standard.
Exemple de situații în care se folosește larotrectinib:
Cancere gastrointestinale și colorectal cu fuziuni NTRK;
cancere de plămân cu NTRK gene fusion, uneori cu metastaze cerebrale;
tumori solide ale sistemului nervos central (gliome, alte tumori cerebrale) cu fuziuni NTRK;
sarcoame de țesut moale și tumori rare pediatrice (fibrosarcom infantil, tumori de tip secretor).
Pentru toate aceste cancere, larotrectinib se adresează direct motorului genetic al bolii – fuziunea NTRK.
Larotrectinib în tumori solide cu metastaze: ce arată studiile recente?
Datele cumulate din mai multe studii clinice (adulți și copii) arată că larotrectinib are rate de răspuns obiectiv (micșorare vizibilă a tumorilor) de aproximativ 70–80% în tumori solide cu fuziuni NTRK, răspunsuri care apar rapid (adesea în primele săptămâni de tratament), răspunsuri de durată – la mulți pacienți, controlul bolii se menține ani de zile și eficiență în multiple tipuri de cancere, inclusiv cu metastaze la distanță.
Studii publicate în ultimii ani au confirmat beneficiile larotrectinib în cancere gastrointestinale cu fuziuni NTRK, inclusiv cancer colorectal cu instabilitate microsatelitară, în cancere pulmonare cu fuziuni NTRK și metastaze, unde s-au observat răspunsuri durabile și control la nivelul plămânilor și, în unele cazuri, la nivelul creierului și în tumori primare ale sistemului nervos central, cu control bun al bolii la copii și adulți.
Desigur, nu toți pacienții răspund la fel, iar la unii tumori solide cu NTRK pot apărea în timp mecanisme de rezistență. Dar, pentru o categorie de cancere rare și greu de tratat, larotrectinib a schimbat radical perspectiva.
Cum se ia larotrectinib? Administrare și dozaj
Un avantaj important este că larotrectinib se administrează oral, sub formă de capsule sau soluție:
Adulți:
doza uzuală este de 100 mg larotrectinib de două ori pe zi (dimineața și seara);
Copii:
doza se calculează în funcție de suprafața corporală (mg/m²), de regulă 100 mg/m² de două ori pe zi, dar nu mai mult de 100 mg per doză.
Tratamentul cu larotrectinib se continuă atâta vreme cât cancerul răspunde sau rămâne stabil sau până la apariția unor reacții adverse care impun oprirea. Există recomandări clare de reducere a dozei dacă apar efecte secundare mai serioase, precum și recomandări privind interacțiunile medicamentoase (de exemplu, asocierea cu medicamente care influențează enzima CYP3A4 din ficat). Larotrectinib poate fi luat cu sau fără alimente, însă este esențială respectarea orelor și a numărului de doze recomandate de oncolog.
Cum află pacientul dacă tumora are fuziune NTRK?
Pentru a folosi larotrectinib, este obligatoriu să existe confirmarea unei fuziuni NTRK. Aceasta nu se vede la o simplă analiză de sânge sau la microscopul clasic, ci necesită testare moleculară pe țesut tumoral (sau, uneori, din sânge – „biopsie lichidă”).
Metodele folosite includ:
imunohistochimie (IHC) – ca test de screening în unele centre;
teste genetice de tip PCR sau FISH pentru NTRK;
secvențiere de nouă generație (NGS) – panouri de gene care pot identifica fuziuni NTRK și alte modificări relevante.
În practica modernă, la pacienți cu tumori solide avansate, metastaze sau cancere rare, se recomandă tot mai des un profil molecular extins, tocmai pentru a descoperi ținte precum NTRK, care pot deschide accesul la tratamente precum larotrectinib.
Efectele secundare larotrectinib: cât de bine este tolerat?
În general, larotrectinib este considerat un medicament bine tolerat, mai ales comparativ cu unele chimioterapii clasice. Totuși, și această terapie țintită poate avea efecte secundare. Cele mai frecvente reacții adverse (la peste 20% dintre pacienți) sunt:
oboseală;
greață, vărsături;
amețeli;
creșterea enzimelor hepatice (ALT, AST) la analize;
tuse, constipație sau diaree ușoară.
Majoritatea sunt ușoare sau moderate și pot fi controlate prin adaptarea dozei de larotrectinib, tratament simptomatic (antiemetice, hidratare, dietă) și monitorizare regulată prin analize de sânge.
Reacții adverse mai puțin frecvente, dar importante:
probleme hepatice mai serioase (creșteri marcate ale transaminazelor);
modificări neurologice (amețeli importante, tulburări de mers, dificultăți de concentrare);
reacții alergice.
Din acest motiv, pacienții aflați pe larotrectinib fac periodic analize și consulturi, pentru a se asigura că tratamentul controlează tumorile solide și metastazele, fără a afecta prea mult alte organe.
Larotrectinib la copii: o opțiune importantă pentru cancere rare
Fuziunile NTRK apar relativ frecvent în anumite cancere la copii, cum ar fi fibrosarcomul infantil sau unele tumori cerebrale. Studiile au arătat că larotrectinib poate induce răspunsuri rapide și de durată, uneori permițând o operație mai puțin mutilantă sau evitarea unor tratamente mai toxice.
La copii, avantajele suplimentare ale larotrectinib sunt: formula lichidă orală (ușor de ajustat la greutate și vârstă), profilul de siguranță bine cunoscut în programele clinice și posibilitatea de a controla tumori solide cu fuziuni NTRK în situații în care alte terapii sunt limitate sau foarte agresive. Desigur, decizia de tratament se ia întotdeauna într-o echipă multidisciplinară (oncolog pediatru, chirurg, radioterapeut), împreună cu familia.
Rezistența la larotrectinib și opțiuni ulterioare
Ca și în cazul altor terapii țintite, unele cancere cu fuziuni NTRK pot dezvolta, în timp, rezistență la larotrectinib:
apar noi mutații în domeniul de legare al TRK, care nu mai permit medicamentului să se fixeze;
se activează alte căi de semnalizare în celulele tumorale.
În aceste situații, se iau în calcul trecerea la un alt inhibitor TRK de generație nouă (de exemplu repotrectinib sau alte molecule aflate în studiu) sau combinarea cu alte tratamente (chimioterapie, radioterapie, imunoterapie), în funcție de tipul de cancer și de metastaze. Important pentru pacient este să știe că apariția rezistenței nu înseamnă că „s-a terminat totul”, ci că este nevoie de reevaluare, eventual de o nouă biopsie și de o discuție despre opțiunile următoare. Ca întotdeauna, decizia de tratament trebuie luată împreună cu medicul curant, pe baza testelor, a stării generale de sănătate și a dorințelor fiecărui pacient.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Science Direct - Efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion gastrointestinal cancer
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804925001194
Studiul „Efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion gastrointestinal cancer”, apărut în European Journal of Cancer, Volume 220, 2 May 2025, 115338, autori: Changsong Qi et al.
ASCO Publications - Outcomes of larotrectinib compared with real-world data from non-TRK inhibitor therapies in patients with TRK fusion cancer: VICTORIA study.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3105
Studiul „Outcomes of larotrectinib compared with real-world data from non-TRK inhibitor therapies in patients with TRK fusion cancer: VICTORIA study.”, apărut în J Clin Oncol 42, 3105(2024), Volume 42, Number 16_suppl, DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3105, autori: Marcia S. Brose et al.
Te-ar mai putea interesa și...
