COVID-19: Care sunt medicamentele existente care au potențialul de a limita furtuna de bradikinină
COVID-19: Care sunt medicamentele existente care au potențialul de a limita furtuna de bradikinină
COVID-19: Care sunt medicamentele existente care au potențialul de a limita furtuna de bradikinină
Excesul de moleculă inflamatorie numită bradikinină poate fi cauza acumulării de fluide la nivelul plămânilor pacienților diagnosticați cu COVID-19. Mai multe studii clinice efectuate pe inhibitori ai bradikininei sunt în curs de derulare, în prezent, pentru a testa această ipoteză.
Daniel Jacobson, biolog la Oak Ridge National Laboratory în Tennessee, Statele Unite ale Americii, a fost printre primii specialiști care au remarcat faptul că expresia genetică pentru enzimele-cheie din sistemul renină-angiotensină (SRA), care joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale și a echilibrului în aportul de fluide în organism, nu se manifesta normal la pacienții bolnavi diagnosticați cu COVID-19.
Jacobson a monitorizat activitatea anormală a SRA în mostrele de lichid pulmonar până la cascada kininelor, o cale inflamatorie care este coordonată de sistemul renină-angiotensină. Acesta a descoperit că sistemul de kinine este dat peste cap la pacienții infectați cu noul coronavirus. În acest sistem se regăsește o peptidă esențială, pe nume bradikinină, care cauzează scurgerea vaselor de sânge și de fluid și acumularea acestora în țesuturi și organe.
Potrivit unui studiu1 demarat în urma acestei descoperiri, persoanele bolnave manifestă o expresie genetică mai pregnantă a receptorilor bradikininei, precum și a enzimelor numite Kalicreine, care activează calea kininelor, față de indivizii sănătoși. Rezultatele studiului au fost publicate în revista eLife, și ar putea explica acumularea anormală de fluid în plămâni, un fenomen comun la pacienții care au COVID-19.
Josef Penninger, directorul Institutului Life Sciences de la University of British Columbia din Vancouver, Canada, care a descoperit faptul că ACE2 este receptorul in vivo esențial pentru SARS, a declarat faptul că este convins că bradikinina joacă un rol decisiv în patologia bolii COVID-19.
Acesta a mai adăugat faptul că studiul demarat de Jacobson susține ipoteza sus-formulată, dar este nevoie de mai multe cercetări pentru ca aceasta să fie confirmată în întregime. Potrivit lui Penninger, expresia genetică nu oferă imaginea integrală a problemei și este nevoie de o analiză amănunțită a activității proteinelor pentru a se putea contura o concluzie definitivă asupra acestui aspect.
În acest timp, Jacobson și coautorii studiului promovează ideea rezolvării problemei furtunii de bradikinină pentru a contracara excesul de fluid prezent la nivelul plămânilor pacienților COVID-19. Din moment ce există, deja, o serie de medicamente aprobate care intervin în calea kininelor, medicii au început să le folosească într-o serie de studii clinice.
Decodarea căii inflamatorii a bradikininelor la COVID-10
Un simptom comun al bolii COVID-19, care se manifestă și în cadrul infecției SARS, este inflamația și edemul sau acumularea de fluide. La acest fenoment contribuie mai multe elemente, și anume vase de sânge, celule imunitare, citokine și alte molecule produse de acestea, precum și proteine plasmatice și factori coagulanți, bradikinina și alte kinine care joacă un rol central în procesul de inflamație acută.
Activarea sistemului kininelor în contextual coagulării sangvine stimulează producția bradikininei și a altor peptide asemănătoare prin două căi: calea kalikreinei plasmatice (activată de un factor coagulant care se numește factorul Hageman) și calea kalikreinei tisulare (activată de enzime tisulare și plasmină). Bradikinina este, apoi, convertită în des-Arg9-bradikinină (DABK). Atunci când bradikinina și DABK se leagă de receptorii B2R și B1R, fluidul începe să se scurgă din vasele sangvine.
Calea SRA controlează în mod strict sistemul kininelor. ACE descompune bradikinina, în timp ce ACE2 descompune DABK. ACE și ACE2 acționează, prin urmare, ca niște frâne ale sistemului kininelor. Însă, deoarece ACE2 se combină cu virusul SARS și SARS-CoV-2, și este internalizat în celule pe durata infectării, nivelurile extracelulare enzimatice pot scădea, ceea ce duce la formarea așa-numitei furtuni de bradikinină.
Penninger, care este și fondatorul companiei responsabile pentru testarea ACE2 ca formă de tratament pentru insuficiență pulmonară într-un studiu COVID-19 aflat în faza 2, susține că furtuna de bradikinină face parte dintr-un puzzle deosebit de complex care este boala COVID-19 și este nevoie de testarea mai multor variabile pentru a înțelege pe deplin boala.
Țintirea căii bradikininelor în boala COVID-19
În prezent, există două medicamente aprobate care țintesc sistemul kininelor, și anume icatibant (un blocant B2R) și lanadelumab (un anticorp monoclonal), care inhibă kalikreina plasmatică. Momentan, nu există niciun medicament aprobat care să inhibe kalikreina tisulară. Cercetătorii sunt de părere că țintirea căii kininelor la debutul bolii, adică imediat după ce pacientul a fost internat și se află în stare de hipoxie, dar nu a dezvoltat ARDS încă, poate fi de real folos. Așadar, pacienții COVID-19 aflați pe tratament cu icatibant manifestă o îmbunătățire în nivelul de oxigenare a corpului și, în același timp, o scădere considerabilă a necesității de oxigen suplimentat față de cei care nu urmează acest tratament.
Allen Kaplan, profesor la Medical University of South Carolina, Statele Unite, și expert în bradikinine, susține că aceste observații preliminare susțin ideea că icatibant poate fi de real ajutor în managementul bolii și necesită mai multe studii de tip double-blind. În paralel, oamenii de știință efectuează teste clinice pe inhibitori ai kalikreinei plasmatice la pacienții COVID-19 internați, care primesc suplimentare de oxigen, pentru a observa dacă aceștia pot reduce nevoia de oxigen suplimentat.
Dacă totul decurge conform planului, medicamentul lanadelumab va fi integrat, la rândul său, în studii clinice de anvergură, pe un segment internațional de participanți cu COVID-19. Cu toate acestea, anumiți cercetători, printre care și Kaplan, susțin că, deși utilizarea anticorpului monoclonal împotriva kalikreinei plasmatice se poate dovedi de folos, dar dacă se descoperă că kalikreina plasmatică joacă un rol mai important în progresul bolii, atunci acest tip de tratament va deveni irelevant.
Sursă foto: ShutterstocK
Bibliografie:
The Scientist - Is a Bradykinin Storm Brewing in COVID-19?
https://www.the-scientist.com/news-opinion/is-a-bradykinin-storm-brewing-in-covid-19--67876
1Studiul A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm, publicat în eLife, în iulie 2020, autori: Michael R Garvin, Christiane Alvarez, J Izaak Miller, Erica T Prates, Angelica M Walker, B Kirtley Amos, Alan E Mast, Amy Justice, Bruce Aronow
https://elifesciences.org/articles/59177
Te-ar mai putea interesa și...
![COVID-19: Vaccinul mRNA-1273 produce un „răspuns imunitar robust” la primate [studiu]](https://img.gs/shcfmqtrbf/798x531/https://doc.ro/uploads/photos/uploads/2020/SEPTEMBRIE/vaccin-coronavirus-moderna.jpg "COVID-19: Vaccinul mRNA-1273 produce un „răspuns imunitar robust” la primate [studiu]")
