Antibioticul Novobiocin ucide celulele tumorale cu erori de reparare a ADN-ului
Antibioticul Novobiocin ucide celulele tumorale cu erori de reparare a ADN-ului
Antibioticul Novobiocin ucide celulele tumorale cu erori de reparare a ADN-ului
Un antibiotic dezvoltat în anii 1950, în mare parte înlocuit cu medicamente mai noi, targetează și ucide în mod eficient celulele canceroase cu un defect genetic comun, arată cercetările de laborator realizate de oamenii de știință ai Institutului de Cancer Dana-Farber. Novobiocinul este un antibiotic de tip aminocumarinic, utilizat de regulă în tratamentul infecțiilor bacteriene stafilococice.
Într-un studiu publicat în revista Nature Cancer, cercetătorii și-au prezentat concluziile: Novobiocinul a ucis selectiv celulele tumorale cu gene neregulate BRCA1 sau BRCA2, care ajută la restabilirea ADN-ului întrerupt. Medicamentul a fost eficient chiar și în cazul tumorilor imune de multe ori la inhibitori PARP, care s-au transformat într-un remediu principal pentru cancerele cu erori de reparare a ADN-ului.
Inhibitorii PARP sunt eficienți în tratarea unor tipuri de cancer, dar în timp acestea devin rezistente și încep să evolueze din nou
Inhibitorii PARP reprezintă un element de progres extrem de util în terapia cancerelor cu defecte ale BRCA1, BRCA2 sau ale diferitelor gene implicate în restabilirea ADN-ului. ”Permițând celulelor tumorale să acumuleze leziuni genetice suplimentare, aceștia practic le inhibă și le determină să moară”, spune Alan D'Andrea, Doctor în Medicină, director al Centrului Susan F. Smith pentru Cancerul Femeilor și al Centrului pentru Deteriorarea și Repararea ADN-ului de la Institutul Cancerului Dana-Farber, care a participat la cercetare împreună cu Raphael Ceccaldi, doctor și farmacist al Institutului Curie din Paris.
„Sunt eficienți pentru mulți dintre bolnavi. Cu toate acestea, cele mai multe tipuri de cancer devin în cele din urmă rezistente și încep să se dezvolte din nou. Avem nevoie urgent de medicamente capabile să depășească această rezistență”, a subliniat Alan D’Andrea.
Novobiocinul (NVB) s-a dovedit eficient în surprimarea celulelor canceroase și nevătămarea celulelor sănătoase
Mutațiile BRCA - indiferent că sunt moștenite sau dobândite - sunt întâlnite într-o proporție considerabilă a cancerelor de sân, ovare, prostată și pancreas. Descoperirea eficacității Novobiocinului în tumorile rezistente la inhibitori PARP a apărut atunci când două tipuri de analiză convergeau către o enzimă cheie din celulele tumorale.
Într-o cercetare din 2015, D’Andrea și echipa sa de cercetători au descoperit că tumorile cu gene BRCA1 și -2 care funcționează defectuos sunt în interdependență cu progresul și supraviețuirea pe o enzimă denumită POLθ sau POLQ. Pentru noile cercetări, au fost testate sute de molecule - unele noi, altele utilizate în medicamente autorizate - în tumorile cu deficit de BRCA, pentru a vedea dacă au avut vreun impact asupra progresului tumorii. Screening-urile au fost efectuate pe urme de celule de laborator, în culturi tridimensionale de țesut tumoral, dar și pe probe prelevate de la animale.
Dintre multitudinea de molecule și medicamente examinate, Novobiocinul s-a remarcat prin capacitatea sa de a ucide celulele tumorale, în timp ce lăsa celulele normale nevătămate. Proteina pe care Novobiocinul o vizează în interiorul celulelor a fost recunoscută de cercetători ca POLQ, în special porțiunea denumită ATPase.
Studiile de laborator arată eficiența combinației de NVB și inhibitorul Olaparib
Studiile au confirmat că Novobiocinul a suprimat puternic creșterea tumorilor cu deficit de BRCA1 la șoareci și, de asemenea, a indus moartea celulelor tumorale cu deficit de HR, dezvoltate în laborator. „În mod surprinzător - au remarcat cercetătorii - o combinație de Novobiocin și inhibitorul PARPi Olaparib a condus la regresia completă a tumorii la o specie de șoareci cu xenogrefă (PDX) derivată de pacient, cu tumori generate de un carcinom ovarian seros uman cu grad ridicat de HR. În timp ce terapia NVB singură a dus și la o regresie a tumorii, monoterapia cu Olaparib a avut un efect redus asupra inhibării creșterii tumorii. NVB poate fi util in combinație cu PARPi, pentru a obține o eficacitate mai bună și pentru a preveni rezistența la medicamente în tumorile cu deficit de HR, au declarat oamenii de știință. „Nu a fost observată o toxicitate semnificativă la țesutul normal de șoarece, care să rezultate din combinația de medicamente”, se mai precizează.
Monoterapia cu Novobiocin a „redus substanțial creșterea tumorii”, la șoarecii cu tumori derivate de la un pacient cu mutații BRCA1, care au dobândit rezistență la PARPi. În schimb, în cazul monoterapiei, Olaparib s-a dovedit a fi ineficient. Și, un aspect important, precizează autorii, combinația dintre NVB și Olaparib a inhibat în continuare creșterea tumorii, cu regresia sa în primele două săptămâni. Aceste date demonstrează că NVB poate inhiba creșterea tumorilor BRCA1-mutante, rezistente la PARPi in vivo, iar combinația NVB și un PARPi este deosebit de eficientă în tratarea a cel puțin a unor tumori rezistente la PARPi.
Alte studii in vitro au indicat că NVB poate depăși mecanismele multiple de rezistență la PARPi, dar a sugerat, de asemenea, că nivelurile crescute de expresie POLθ ar putea reprezenta un biomarker predictiv pentru sensibilitatea la Novobiocin.
Descoperirile ar putea duce la dezvoltarea unei noi terapii potențiale pentru tratarea tumorilor cu deficit de HR
Cercetătorii au avut o revelație când în literatura medicală au apărut studiile despre Novobiocin, susține Alan D’Andrea. Deși a fost dezvoltat și utilizat ca antibiotic, acesta a fost examinat la începutul anilor nouăzeci, într-un studiu medical care a implicat pacienți cu tipuri de cancer greu de tratat. Deși mulți dintre bolnavi nu au avut rezultate cu acest medicament, câțiva dintre aceștia, diagnosticați cu diferite tipuri de cancer, au înregistrat o regresie sau o stagnare a bolii.
„La acea vreme, nimeni nu știa care era scopul medicamentului. Acum suntem conștienți și, în consecință, avem un indiciu că persoanele care suferă ar putea să fie ajutate de acesta”, remarcă D’Andrea.
Autorii sugerează de asemenea că multe tumori cu rezistență PARPi dobândită sunt susceptibile să rămână sensibile la NVB, în funcție de mecanismul lor de rezistență. „Descoperirile noastre se pot traduce într-o nouă terapie potențială pentru tratarea tumorilor cu deficit de HR, în plus față de inhibarea PARP”, au specificat aceștia. NVB este un medicament oral și bine tolerat și a fost testat anterior în studiile de fază I pentru tratarea cancerului.
Institutul Dana-Farber va lansa un studiu pentru pacienții cu cancer cu deficit de BRCA
Plecând de la rezultatele cercetării, cercetătorii Dana-Farber vor lansa cel mai probabil un studiu medical al NVB pentru pacienții cu cancer cu deficit de BRCA, care au dobândit rezistență la inhibitorii PARP. Deoarece este un medicament care se administrează pe cale orală, protejat și autorizat pentru tratarea altor afecțiuni, novobiocina are o serie de beneficii care îl califică pentru a fi agent al cercetării.
„Încercăm înainte să testăm NVB, atât singur cât și împreună cu alte medicamente, la pacienții ale căror tumori au trăsături moleculare care indică un posibil răspuns la medicament”, mai adaugă D’Andrea.
Sursa foto: Shutterstock
Bibliografie:
https://www.thehealthnewsexpress.com/oncology-and-cancer/antibiotic-novobiocin-found-to-kill-tumor-cells-with-dna-repair-glitch/
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2021/antibiotic-novobiocin-found-to-kill-tumor-cells-with-dna-repair-glitch/
https://www.genengnews.com/news/old-antibiotic-novobiocin-inhibits-growth-of-brca-mutated-parpi-resistant-tumors-in-mice/
Te-ar mai putea interesa și...
