Hemoglobinopatii rare: simptome, diagnostic, tratament

1. Prevalența globală a tulburărilor rare ale hemoglobinei
2. Hemoglobinopatii genetice rare
a. Hemoglobinopatia Lepore
b. Hemoglobine instabile
3. Hemoglobinopatii dobândite
a. Methemoglobinemia dobândită
4. Simptome și tablou clinic hemoglobinopatii rare
5. Cum se pune diagnosticul de hemoglobinopatii rare
6. Tratament hemoglobinopatii rare

Hemoglobinopatiile sunt tulburări care afectează hemoglobina - proteina transportoare de oxigen din globulele roșii. Deși afecțiuni bine cunoscute, precum anemia falciformă și beta-talasemia, sunt relativ frecvente, există multe alte tulburări ale hemoglobinei atât de rare încât se califică drept boli rare.

Aceste afecțiuni rare apar adesea în populații izolate sau ca cazuri sporadice, însă pot avea un impact semnificativ asupra sănătății pacienților.

Hemoglobinopatiile rare pot fi genetice (mutații moștenite care afectează structura sau producția de hemoglobină) sau dobândite (rezultate din factori externi care modifică funcția hemoglobinei).

1. Prevalența globală a tulburărilor rare ale hemoglobinei

Tulburările hemoglobinei moștenite, în ansamblu, se numără printre cele mai frecvente boli monogenice la nivel mondial, afectând aproximativ 7% din populația globală. Cu toate acestea, marea majoritate a acestor cazuri implică hemoglobinopatiile mai frecvente (cum ar fi anemia falciformă și talasemiile), mai degrabă decât variantele cu adevărat rare. Prin definiție, o hemoglobinopatie „rară” are de obicei o frecvență foarte scăzută în populație - adesea sunt cunoscute doar câteva cazuri sporadice.

De exemplu, varianta instabilă a hemoglobinei numită Hb Mizuho a fost raportată pentru prima dată în Japonia și rămâne extrem de neobișnuită, cu doar aproximativ șase cazuri publicate la nivel mondial până în prezent.

În mod similar, alte mutații noi ale hemoglobinei continuă să fie identificate în populații disparate, uneori ca descoperiri izolate într-o singură țară sau grup etnic. În general, hemoglobinopatiile rare au o distribuție globală (pot apărea în orice populație), dar fiecare variantă specifică prezintă adesea o grupare geografică din cauza efectelor mutațiilor locale. Per total, au fost catalogate sute de variante de hemoglobină.

Recomandările Experților DOC

Cu toate acestea, colectiv, aceste tulburări rare ale hemoglobinei merită atenție, deoarece pot provoca probleme de sănătate semnificative și necesită adesea diagnostic și îngrijire specializate.

2. Hemoglobinopatii genetice rare

Hemoglobinopatiile genetice rare apar din mutații moștenite care modifică molecula de hemoglobină sau producția acesteia. Aceste mutații pot afecta structura proteinei globinei (producând o variantă anormală de hemoglobină) sau expresia genelor globinei (reducând sinteza hemoglobinei).

Multe variante rare se încadrează în aceleași categorii generale ca și hemoglobinopatiile comune - de exemplu, unele se comportă ca talasemiile (cauzând o producție redusă a lanțului de globină), în timp ce altele sunt structurale, cum ar fi anemie falciformă (cauzând o proteină hemoglobinică anormală).

a. Hemoglobinopatia Lepore

Hemoglobinopatia Lepore este o hemoglobinopatie ereditară neobișnuită cauzată de o încrucișare între genele globinei delta (δ) și beta (β). Aceasta a fost identificată în diferite părți ale lumii - descrisă istoric în populații din Marea Mediterană până în Asia de Sud - și există mai multe subtipuri (cum ar fi Hb Lepore Boston-Washington, Hb Lepore Hollandia și Hb Lepore Baltimore) definite prin punctul exact de rupere a fuziunii.

Copiii cu hemoglobinopatia Lepore prezintă anemie severă, adesea în primii ani de viață, ceea ce duce la simptome clasice ale talasemiei majore: oboseală profundă, retard de creștere, expansiunea măduvei osoase (care provoacă deformări osoase), hepatosplenomegalie (ficat și splină mărite) și anemie care pune viața în pericol și necesită transfuzii regulate de sânge.

Diagnosticul precoce și precis este important nu numai pentru gestionarea pacientului (deoarece cazurile homozigote necesită transfuzii și îngrijiri specializate), ci și pentru consilierea genetică în familii, deoarece hemoglobinopatia Lepore poate fi transmisă urmașilor.

b. Hemoglobine instabile

O altă categorie importantă de hemoglobinopatii genetice rare sunt variantele de hemoglobină instabilă. Acestea sunt cauzate de mutații punctuale în genele globinei care modifică secvența de aminoacizi a proteinei hemoglobinei, adesea fără a împiedica producerea acesteia, dar făcând molecula de hemoglobină instabilă din punct de vedere structural.

Din cauza acestor mutații, hemoglobina tinde să se denatureze ușor în interiorul globulelor roșii, în special în condiții de stres (cum ar fi stresul oxidativ). Hemoglobina anormală poate precipita și forma agregate cunoscute sub numele de corpi Heinz - aglomerări de hemoglobină deteriorată observate în globulele roșii.

Prezența corpilor Heinz și a hemoglobinei deteriorate declanșează distrugerea globulelor roșii. În esență, hemoglobinopatiile instabile duc la anemie hemolitică cronică, deoarece globulele roșii fragile sunt descompuse continuu în splină.

Tulburările de hemoglobină instabilă sunt în general destul de rare și eterogene. Au fost identificate peste o sută de variante diferite de hemoglobină instabilă, fiecare fiind de obicei găsită într-una sau câteva familii. Acestea sunt adesea moștenite într-un model autosomal dominant, ceea ce înseamnă că o singură genă mutată a globinei (în formă heterozigotă) poate cauza afecțiunea.

În unele cazuri, mutația apare de novo (nou) la o persoană fără antecedente familiale.

Pacienții cu o variantă instabilă de hemoglobină pot varia de la a nu avea practic simptome (dacă varianta este doar ușor instabilă) până la anemie severă, dependentă de transfuzie, de la copilărie (dacă varianta este foarte instabilă).

Caracteristici clinice: Cazurile simptomatice de boală a hemoglobinei instabile se prezintă de obicei cu semne de hemoliză și anemie. Icterul (îngălbenirea pielii/ochilor din cauza bilirubinei din cauza descompunerii globulelor roșii) și splenomegalia (splină mărită din cauza distrugerii hiperactive a globulelor roșii) sunt manifestări frecvente la pacienții cu hemoliză semnificativă.

Pacienții, în special copiii cu variante severe, pot prezenta paloare (aspect palid) din cauza anemiei și oboselii sau slăbiciunii. Urina poate fi închisă la culoare (pigmenturie) din cauza produșilor de descompunere a hemoglobinei. În laborator, există adesea reticulocitoză (număr crescut de globule roșii tinere, deoarece măduva osoasă încearcă să compenseze anemia).

Un frotiu de sânge poate arăta celule cu formă neregulată și corpi de incluziune (corpi Heinz) după o colorare specială. O caracteristică a multor hemoglobine instabile este că electroforeza standard a hemoglobinei poate apărea uneori normală sau doar ușor anormală, deoarece varianta de hemoglobină poate precipita din soluție și, prin urmare, nu poate fi detectată cu ușurință.

Multe variante instabile de hemoglobină au denumiri specifice, adesea numite după locul în care au fost descoperite sau după persoana care le-a raportat pentru prima dată.

Splenectomia (îndepărtarea chirurgicală a splinei) poate uneori îmbunătăți parțial nivelurile de hemoglobină la pacienții cu Hb instabilă, deoarece îndepărtează organul care distruge globulele roșii încărcate cu corpi Heinz; în seria Hb Mizuho, splenectomia la o vârstă mediană de 4 ani a dus la o ameliorare clinică variabilă.

Cu toate acestea, nu este întotdeauna un leac - unii pacienți rămân dependenți de transfuzii chiar și după splenectomie.

3. Hemoglobinopatii dobândite

Nu toate tulburările de hemoglobină sunt genetice; unele sunt hemoglobinopatii dobândite, ceea ce înseamnă că hemoglobina unei persoane sănătoase devine anormală din cauza unei influențe externe. Cel mai important exemplu este methemoglobinemia dobândită, o afecțiune rară în care hemoglobina este oxidată într-o formă care nu poate transporta oxigenul eficient.

a. Methemoglobinemia dobândită

Methemoglobina este o formă de hemoglobină în care fierul din grupul hem este oxidat din starea feroasă normală (Fe²⁺) în starea ferică (Fe³⁺). Hemoglobina ferică (methemoglobina sau MetHb) nu poate lega oxigenul, astfel încât nivelurile ridicate de methemoglobină din sânge afectează transportul oxigenului către țesuturi.

Methemoglobinemia poate fi moștenită sau dobândită. În formele moștenite (care sunt ele însele boli foarte rare), pacienții au defecte genetice fie în enzima citocrom b5 reductază a globulelor roșii (cunoscută și sub numele de NADH methemoglobin reductază, gena CYB5R3), fie în structura globinei (variante de hemoglobină M) care predispun hemoglobina la oxidare.

Aceste forme congenitale provoacă de obicei cianoză pe tot parcursul vieții (colorație albastră a pielii) de la naștere. Cu toate acestea, forma dobândită de methemoglobinemie este mai frecventă și poate afecta pe oricine, cu expunerea potrivită. Methemoglobinemia dobândită apare atunci când un agent oxidant extern determină transformarea unei proporții semnificative de hemoglobină în methemoglobină.

Factorii declanșatori comuni ai methemoglobinemiei dobândite includ anumite medicamente și substanțe chimice. Vinovați notorii sunt medicamentele oxidative precum dapsona (un antibiotic adesea utilizat pentru profilaxia leprei și a pneumoniei cu Pneumocystis) și anestezicele topice precum benzocaina sau lidocaina (utilizate frecvent în procedurile medicale și stomatologice).
Compușii nitrați sunt o altă cauză - de exemplu, ingerarea apei de fântână sau a alimentelor cu conținut ridicat de nitrați poate provoca methemoglobinemie la sugari („sindromul bebelușului albastru”).

Semnele distinctive ale methemoglobinemiei sunt cianoza, o decolorare gri sau albăstruie a pielii și a buzelor, care se datorează culorii închise a methemoglobinei din sânge. În mod special, această cianoză nu se ameliorează odată cu administrarea de oxigen (spre deosebire de cianoza cauzată de probleme pulmonare sau cardiace), deoarece problema principală este că hemoglobina în sine nu este capabilă să transporte oxigen.

Pacienții au adesea valori scăzute la pulsoximetrie (saturație de oxigen < 90%) în ciuda respirației normale, iar sângele prelevat dintr-o arteră poate avea o culoare maro-ciocolatiu (un indiciu clasic pentru methemoglobinemie).

În methemoglobinemia ușoară, cianoza ar putea fi singura caracteristică, iar pacientul se poate simți bine. Pe măsură ce nivelurile de methemoglobină cresc, se pot dezvolta simptome de hipoxie tisulară: dureri de cap, amețeli, oboseală, dificultăți de respirație și tahicardie (bătăi rapide ale inimii) sunt posibile la niveluri moderate (de exemplu, 20-40% din hemoglobina totală sub formă de methemoglobină).

La niveluri foarte ridicate (>50–60%), pacienții pot dezvolta confuzie, letargie, aritmii, convulsii sau chiar comă și deces din cauza afectării critice a administrării oxigenului. În analiza cazurilor menționată anterior, 82% dintre pacienți au prezentat cianoză, iar 60% au avut valori scăzute ale saturației oxigenului (<90%).

4. Simptome și tablou clinic hemoglobinopatii rare

Deși fiecare hemoglobinopatie rară are caracteristici unice, există simptome frecvente în tablourile lor clinice. Anemia cronică și hemoliza sunt caracteristici centrale ale multor tulburări genetice rare ale hemoglobinei. Pacienții cu afecțiuni precum hemoglobinele instabile sau hemoglobinopatia Lepore (în special homozigoți) prezintă adesea simptome de anemie: oboseală, slăbiciune, dificultăți de respirație la efort și paloare a pielii. Dacă hemoliza (distrugerea globulelor roșii) este semnificativă, poate exista icter (din cauza bilirubinei crescute) și urină închisă la culoare, iar splina se poate mări datorită rolului său în filtrarea globulelor roșii defecte.

Copiii cu forme severe pot avea întârzieri de creștere și modificări osoase din cauza expansiunii măduvei (similar cu talasemia severă). În schimb, cei cu variante mai ușoare (de exemplu, o hemoglobină instabilă ușoară sau o trăsătură Lepore) ar putea să nu aibă simptome evidente, iar afecțiunea este descoperită prin analize de sânge de rutină. Un simptom interesant care poate apărea în anumite hemoglobinopatii instabile este cianoza - unele variante de hemoglobină instabilă tind să formeze methemoglobină sau au o afinitate alterată pentru oxigen, ducând la o nuanță albăstruie în ciuda unei oxigenări generale adecvate.

5. Cum se pune diagnosticul de hemoglobinopatii rare

Diagnosticarea hemoglobinopatiilor rare necesită o combinație de suspiciune clinică și teste de laborator specializate. În prima linie, o hemoleucogramă completă poate arăta anemie.

Un frotiu de sânge periferic de rutină poate arăta indicii: corpi Heinz în hemoglobinele instabile, celule țintă în unele variante de talasemie sau sângele maro menționat anterior în methemoglobinemie.

Un astfel de test este testul cu corpi Heinz (colorații speciale pentru vizualizarea incluziunilor cu corpi Heinz în eritrocite), care, dacă este pozitiv, indică o hemoglobină instabilă sau o altă hemoliză oxidativă. Testele specifice de stabilitate (cum ar fi izopropanolul sau testele de stabilitate termică) au fost utilizate în mod tradițional pentru a confirma hemoglobinele instabile, deoarece hemoglobinele anormale precipită adesea în aceste condiții, în timp ce hemoglobina normală rămâne solubilă.

În methemoglobinemie, un test specific este nivelul de methemoglobină (prin co-oximetrie), așa cum s-a menționat anterior, care este diagnostic dacă este ridicat. În plus, un test al activității enzimei citocrom b5 reductază în celulele roșii poate diagnostica methemoglobinemia ereditară de tip I și II (deficitul enzimatic) și o poate distinge de formele dobândite.

Instrumentul de diagnostic suprem pentru multe hemoglobinopatii rare în prezent este testarea genetică moleculară. Acest lucru este util în special pentru pacienții ale căror rezultate de laborator sunt sugestive, dar nu concludente.

6. Tratament hemoglobinopatii rare

Gestionarea hemoglobinopatiilor rare poate fi dificilă, dar, în general, se încadrează în îngrijire de susținere, terapii specifice pentru afecțiunea specifică și, în unele cazuri, tratamente curative. Datorită diversității afecțiunilor, tratamentul trebuie adaptat la cauză și severitate.

Pentru hemoglobinopatia Lepore și afecțiuni similare asemănătoare talasemiei, gestionarea depinde de faptul dacă pacientul este afectat ușor sau sever. Persoanele heterozigote cu hemoglobinopatia Lepore nu necesită de obicei tratament activ - sunt adesea asimptomatice și duc o viață normală, având nevoie poate doar de suplimentare cu acid folic și evitarea supraîncărcării cu fier (nu ar trebui să li se administreze suplimente de fier inutile, deoarece anemia lor nu se datorează deficitului de fier).

Prin contrast, un pacient cu hemoglobinopatie Lepore homozigot (analog unui caz de β-talasemie majoră) are nevoie de îngrijire mai intensivă. Aceasta implică de obicei transfuzii regulate de sânge pentru a menține niveluri adecvate de hemoglobină pentru creștere și dezvoltare, împreună cu terapie de chelare a fierului pentru a preveni supraîncărcarea cu fier din aceste transfuzii.

Astfel de pacienți sunt adesea gestionați similar pacienților cu talasemie severă.

În unele cazuri, transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) poate fi luat în considerare - este singura opțiune curativă pentru talasemia majoră și ar putea, de asemenea, vindeca Lepore homozigot prin înlocuirea măduvei osoase cu una care are gene normale de globină.

Pentru variantele instabile de hemoglobină, tratamentul se concentrează pe gestionarea hemolizei și a anemiei. Cazurile ușoare ar putea necesita doar evitarea factorilor de stres oxidativ (deoarece lucruri precum anumite medicamente pot agrava hemoliza) și măsuri generale de susținere.

Suplimentarea cu folat este adesea administrată pentru a susține producția de globule roșii. Dacă hemoliza este moderată până la severă, pot fi necesare transfuzii de sânge intermitente pentru a menține niveluri de hemoglobină compatibile cu o calitate bună a vieții.

Pacienții care necesită transfuzii frecvente ar trebui să primească chelare de fier pentru a preveni supraîncărcarea cu fier în organe. Splenectomia a fost efectuată la mulți pacienți cu hemoglobinopatie instabilă - prin îndepărtarea splinei, durata de viață a globulelor roșii poate crește, reducând astfel hemoliza. Decizia privind splenectomia este individualizată; adesea are ca rezultat o oarecare îmbunătățire, dar este posibil să nu elimine complet nevoia de transfuzie la toți pacienții.

Splenectomia prezintă, de asemenea, riscuri pe termen lung (cum ar fi riscul de infecție. La copiii cu instabilitate severă, unele centre au efectuat cu succes transplanturi de măduvă osoasă pentru a vindeca tulburarea, dacă este disponibil un donator adecvat.

Dincolo de acestea, pacienților li se recomandă de obicei să evite anumite medicamente care pot precipita hemoliza (de exemplu, sulfamidele sau alți oxidanți ar putea declanșa formarea mai multor corpi Heinz la o persoană cu o hemoglobinopatie instabilă).

Pentru methemoglobinemia dobândită, așa cum s-a detaliat anterior, tratamentul este de obicei rapid și eficient cu albastru de metilen (plus tratament de susținere). Albastrul de metilen acționează rapid pentru a reduce methemoglobina înapoi la hemoglobină, iar pacienții prezintă adesea o îmbunătățire a oxigenării și a culorii în decurs de o oră de la administrare.

În plus, orice expunere rămasă la medicament sau toxină trebuie oprită. Dacă methemoglobinemia a fost cauzată de o doză mare accidentală (de exemplu, utilizarea excesivă accidentală a unui spray anestezic), prevenirea recurenței este simplă prin evitarea acelui declanșator.

Cei cu methemoglobinemie ereditară (deficiențe enzimatice) pot fi tratați pe termen lung cu vitamina C zilnică sau ocazional cu albastru de metilen pentru a menține nivelurile de methemoglobină sub control și, în general, au un prognostic bun dacă este vorba de tipul I (care provoacă doar cianoză).

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Thalassemia and hemoglobinopathy prevalence in a community-based sample in Sylhet, Bangladesh”, Orphanet Journal of Rare Diseases volume 18, 2023, autori: Amanda S. Wendt, Joaquin Brintrup, Jillian L. Waid, Abdul Kader, Nathalie J. Lambrecht & Sabine Gabrysch
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-023-02821-3
Studiul „Homozygous Lepore Syndrome: A case report”, Ann Med Surg (Lond). 2022 Jul 14, autori: Amrit Bhusal, Silan Bhandari, Tulika Seth, Rajesh Prasad Sah
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9422200/
Studiul „Molecular characterization of similar Hb Lepore Boston-Washington in four Chinese families using third generation sequencing”, Scientific Reports, 2024, autori: Jianlong Zhuang, Na Zhang, Yu Zheng, Yuying Jiang, Yu’e Chen, Aiping Mao & Chunnuan Chen
https://www.nature.com/articles/s41598-024-60604-7
Studiul „Case report: Curing a rare, unstable hemoglobin variant Hb Bristol-Alesha using haploidentical hematopoietic stem cell transplantation”, Front Immunol. 2023 Jun 30, autori: Qin Zhang, Yujia Huo, Qinggang Sun, Nan Liu, Hongchuan Shi, Minghui Wang, Jinming Xiao, Hanzi Yuan, Xiangfeng Tang
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10348747/
Global Genes - Unstable hemoglobin disease
https://globalgenes.org/disorder/unstable-hemoglobin-disease/