Cancerul gastric, o continua provocare
1. Cancerul gastric - tipuri
a. Adenocarcinom gastric
b. Limfom gastric
c. Tumori stromale gastrointestinale (GIST)
d. Carcinoid gastric
e. Carcinom scuamos
f. Cancer gastric cu celule mici
g. Cancer gastric mixt
2. Progrese modeste în tratamentul pentru cancerul gastric
3. Mutațiile în cancerele gastrice
4. Cancerul gastric localizat – tratament
5. Cancerul gastric avansat - tratament
Cancerul gastric - tipuri
Cancerul gastric, cunoscut și sub numele de cancer de stomac, poate fi clasificat în mai multe tipuri, în funcție de celulele și structurile implicate, precum și de locația în stomac. Principalele tipuri de cancer gastric sunt:
1. Adenocarcinom gastric
Acesta este cel mai frecvent tip de cancer gastric, reprezentând aproximativ 90-95% dintre cazuri. Se dezvoltă în celulele glandulare din mucoasa stomacului și poate fi subclasificat în două forme principale: adenocarcinom intestinal, care pare mai frecvent la persoanele în vârstă și este asociat cu factori de risc precum infecția cu Helicobacter pylori, dieta bogată în sare și fumatul, dezvoltat în partea inferioară a stomacului și adenocarcinom difuz, care afectează mai mult persoanele mai tinere și are o distribuție mai largă în stomac (această formă are tendința de a fi mai agresivă și de a se răspândi mai rapid).
2. Limfom gastric
Limfoamele sunt cancere care se dezvoltă în țesutul limfatic. Deși rare în stomac, limfomele gastrice pot apărea și sunt în general asociate cu o infecție cronică cu Helicobacter pylori. Tipurile includ: limfom MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), un tip de limfom care afectează țesuturile asociate mucoasei stomacului și este adesea legat de infecția cu H. pylori și limfom non-Hodgkin, o formă mai agresivă de limfom și poate afecta, de asemenea, stomacul.
3. Tumori stromale gastrointestinale (GIST)
Acestea sunt tumori rare care se dezvoltă din celulele interstițiale din peretele stomacului, numite celule Cajal, care ajută la controlul mișcărilor musculare din tractul gastrointestinal. GIST-urile pot fi maligne sau benigne, iar localizarea lor în stomac este cea mai comună.
4. Carcinoid gastric
Acestea sunt tumori neuroendocrine care se dezvoltă în celulele specializate ale stomacului, care eliberează hormoni. Carcinoidele gastrice tind să fie mai puțin agresive și să crească lent, dar unele pot fi maligne și metastatice.
5. Carcinom scuamos
Este extrem de rar în stomac și apare în celulele scuamoase din mucoasa stomacului. Acest tip este mult mai frecvent în alte părți ale corpului, cum ar fi esofagul.
6. Cancer gastric cu celule mici
Un tip foarte rar și agresiv de cancer, acesta este similar cu cancerul pulmonar cu celule mici. Are tendința de a se răspândi rapid și necesită un tratament specific.
7. Cancer gastric mixt
Unele tumori gastrice pot conține combinații de mai multe tipuri de celule și structuri, cum ar fi adenocarcinomul asociat cu celule scuamoase, caz în care este numit cancer gastric mixt.
Progrese modeste în tratamentul pentru cancerul gastric
Deși incidența cancerului gastric a scăzut semnificativ în ultimii 50 de ani în țările dezvoltate, prognosticul rămâne nefavorabil și aceasta din cauza depistării bolii în stadii avansate. Din acest motiv se impune, pe lângă depistarea în stadii incipiente, o mai bună înțelegere a biologiei acestei tumori, precum și achiziții noi în arsenalul terapeutic pentru cancerul gastric.
Din păcate, progresele în ceea ce privește terapia pentru cancerul gastric au fost destul de modeste mai ales din cauza heterogenității marcate, precum și a complexității genetice a acestui tip de tumoră. De aici derivă necesitatea unei cât mai bune caracterizări genetice a bolii, identificarea de ținte și aplicarea de terapii specifice, în vederea unui răspuns cât mai bun terapeutic.
Cancerul gastric este cel de-al 4‑lea cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu peste 1,2 milioane pacienți în toată lumea. În ciuda eradicării infecției cu Helicobacter Pylori, precum și a modificărilor în ceea ce privește alimentația, care au scăzut rata de incidență a acestei boli, prognosticul se menține nefavorabil.
Dacă în Europa rata de supraviețuire globală la 5 ani rămâne în jurul a 25%, în Japonia se ridică la 70%. Diferența de supraviețuire se datorează programelor de screening implementate în Japonia, țară în care cancerul gastric are caracter endemic, screening care a contribuit la identificarea bolii în stadii incipiente și aplicarea de opțiuni terapeutice cu rol curativ.
Mutațiile în cancerele gastrice
Majoritatea cancerelor gastrice sunt sporadice (90%). Agregările familiale se observă în 10% dintre cazuri și doar 1‑3% dintre cancerele gastrice sunt ereditare. S-au descris 2 entități ereditare: pe de o parte Cancerul Gastric Difuz Ereditar (HDGC) și, respectiv, Adenocarcinomul Gastric și Polipoză Proximală a Stomacului (GAPPS).
Una dintre mutațiile identificate în cancerele gastrice sporadice a fost mutația genei HER2 (Human epidermal growth factor). Se estimează că aproximativ 15% dintre cancerele gastrice sporadice prezintă amplificarea acestei gene, cu un maximum pentru cancerele gastrice de tip intestinal (33%) și un minimum pentru cancerul gastric difuz (6%). Se aduce în discuție inclusiv rolul prognostic al expresiei genei HER2. Exprimarea receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) se regăsește în peste 40% dintre cancere, dar rolul acestuia în patogeneză bolii nu a fost încă bine stabilit.
Multe dintre cancerele gastrice sunt cauzate de alterările expresiei genei E-cadherine (CDH1), iar altele expresiei alphaE-cateninei, iar cele două gene reprezintă targetul pentru o nouă generație de molecule anticancer și subiectul de studiu al mai multor studii clinice.
În general, se presupune că transformarea unei mucoase gastrice normale într-una neoplazică se petrece într-un interval de 10‑20 de ani. Din păcate, multe dintre cancerele gastrice sunt identificate într-un stadiu avansat, probabil și din caza lipsei simptomatologiei în stadiile incipiente, iar ghidurile europene și americane nu recomandă gastroscopia decât la pacienți simptomatici sau la cei cu istoric familial de cancer gastric. Probabil că aici ar trebui făcute schimbări de atitudine în vederea promovării efectuării gastroscopiei de screening și la persoanele asimptomatice, dar cu risc crescut de a dezvolta un cancer gastric.
Din cauza heterogenității clinice și moleculare a cancerului gastric, se impune implementarea principiilor medicinei personalizate care permite tratamentul optim pacientului adecvat, la momentul adecvat. În acest sens, în ultimii ani, eforturile s-au concentrat în identificarea mutațiilor genetice cheie asupra cărora, intervenind, să se obțină maximum de beneficii.
În cancerul gastric s-au identificat mai multe gene mutante, dintre care proteina p53 (TP53) care este de departe cel mai frecvent întâlnită. De asemenea, mutații ale genelor ARID1A, MLL3 sau MLL se întâlnesc în peste 40% dintre cancerele gastrice. În mod particular, mutațiile genei ARID1A se întâlnesc în 10% dintre cazuri și sunt concomitente cu instabilitatea microsatelitară și mutațiile activatoare PIK3CA, iar această genă cu rol supresor poate fi o potențială țintă.
Amplificarea genelor receptorilor tirozinkinazici de tipul FGFR 2 (Fibroblast growth factor receptor‑2), HER2, EGFR, MET, RAS este relativ frecventă în cancerul gastric și în jur de 40% dintre pacienți ar putea fi potențial tratabili cu terapii țintă RAS sau receptori tirozinkinazici.
Alterările de metilare ADN se regăsesc la 40% dintre cancerele gastrice, sugerând un posibil rol al agenților epigenetici în tratamentul acestora. Activarea mutațiilor KRAS este rară în cancerul gastric. Majoritatea sunt wild tipe, status care conferă un prognostic negativ.
După o clasificare recentă care are drept criteriu profilul expresiei genice se identifică trei subtipuri de cancer gastric:
- mesenchimal
- proliferativ
- metabolic
Dacă în subtipul mesenchimal se regăsesc mutații ale căilor de semnalizare EMT, CSC, mTOR și ca urmare se presupune sensibilitate mai mare la inhibitori PIK3CA/ mTOR/AKT, în tipul proliferativ sunt mutații TP53, există instabilitate genomică și se identifică o lipsă de răspuns la chimioterapia pe bază de fluorouracil. În schimb, tipul metabolic prezintă o sensibilitate marcată la chimioterapia pe bază de 5-fluorouracil.
Cancerul gastric localizat - tratament
Chirurgia rămâne singura procedură cu intenție curativă. Rezecția endoscopică poate fi o alternativă la intervenția clasică în cazuri incipiente, bine diferențiate, localizate exclusiv la mucoasă și nonulcerate.
Chiar în cazuri local avansate, intervenția chirurgicală are intenție curativă de peste 80% în Japonia și aproximativ 50% în statele vest-europene. În cazul pacienților cu boala localizată, se impune o bună caracterizare a statusului ganglionilor perigastrici în vederea alegerii terapiei optimale (doar intervenție chirurgicală sau terapie multimodală).
Chimioradioterapia adjuvantă poate aduce beneficii de supraviețuire la pacienții cu boala localizată, deși nu este încă un consens legat de aceasta. În țările asiatice, chimioterapia adjuvantă a devenit un standard terapeutic.
Cancerul gastric avansat - tratament
Tratamentul standard rămâne chimioterapia, datorită beneficiilor indiscutabile legate de supraviețuire și îmbunătățirea calității vieții. În uzul curent se folosesc 5 clase de chimioterapice, dar fără a putea identifica o combinație optimală. Selectarea regimului terapeutic tine cont de comorbidități, status de performanță etc.
Pentru pacienții cu cancer gastric HER2 pozitiv, ghidurile terapeutice recomandă utilizarea trastuzumab în combinație cu o fluoropirimidină și cisplatin potrivit datelor studiilor clinice care identifică beneficii substanțiale legate de supraviețuirea fără progresia bolii.
Până în acest moment, trastuzumab rămâne singurul agent antitirozinkinazic validat în cancerul gastric. Alți agenți printre care cetuximab, panitumumab, lapatinib s-au dovedit dezamăgitori în această afecțiune. Un anticorp anti-receptor al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR), intitulat ramucirumab, rămâne terapie standard de linia a 2‑a în asociere cu chimioterapia.
Diversitatea moleculară a cancerului gastric reprezintă premisa terapiei personalizate. Cu toate că singurul agent „personalizat” avizat terapeutic rămâne trastuzumab, progresele în biologia moleculară au condus la identificarea de noi ținte terapeutice, printre care EGFR, HER3, VEGF, PI3K/mTOR, MET etc.
Alegerea pacientului optim pentru terapia țintită rămâne o provocare din mai multe considerente. Printre altele, profilul molecular al tumorii care se poate modifica sub „stresul” terapeutic, sugerând necesitatea rebiopsierii în condițiile recăderii bolii sau între liniile terapeutice. Din acest motiv, trebuie perfecționate procedurile de validare a biopsiilor lichide, pentru a evita rebiopsierea de țesut de fiecare dată când se impune.
Imunoterapia, ca boom terapeutic al prezentului, reprezintă o opțiune credibilă în terapia cancerului gastric avansat, mai mulți agenți imunooncologici reprezentând subiectul trialurilor clinice. Probabil că viitorul apropiat va aduce validarea acestora în linii terapeutice subsecvențe, în monoterapie sau terapie combinată cu agenți target, în funcție de profilul molecular al tumorii.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
American Cancer Society - Treating Stomach Cancer
https://www.cancer.org/cancer/types/stomach-cancer/treating.html
Journal of Hematology & Oncology - Gastric cancer treatment: recent progress and future perspectives
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01451-3
Studiul „Gastric cancer treatment: recent progress and future perspectives”, apărut în J Hematol Oncol 16, 57 (2023). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01451-3, autori: Wen-Long Guan, Ye He & Rui-Hua Xu
Te-ar mai putea interesa și...
