Boala Fabry: simptome, diagnostic și tratament

1. Ce este boala Fabry?
2. Simptomele bolii Fabry
3. Cum se diagnostichează boala Fabry
4. Ce opțiuni de tratament există pentru boala Fabry
a. Terapia de substituție enzimatică (ERT)
b. Terapia cu clorhidrat de migalastat
c. Tratament simptomatic și suportiv
d. La ce terapii noi lucrează oamenii de știință

Boala Fabry este o afecțiune gravă, care, fără tratament, poate duce la insuficiență renală, boli de inimă (cum ar fi o inimă mărită și ritmuri cardiace anormale) și un risc crescut de accident vascular cerebral la vârste relativ tinere.

Aceste complicații reduc semnificativ speranța de viață la persoanele diagnosticate. Diagnosticarea și tratamentul precoce sunt cruciale pentru a gestiona simptomele și a îmbunătăți rezultatele la persoanele cu boala Fabry.

1. Ce este boala Fabry?

Boala Fabry este o afecțiune rară, cauzată de mutații ale genei GLA, care duc la deficitul enzimei alfa-galactozidaza A. Drept urmare, anumite substanțe grase (în special globotriaozilceramida, Gb₃) se acumulează în celulele din tot corpul, provocând leziuni progresive ale mai multor sisteme de organe.

2. Simptomele bolii Fabry

Boala Fabry poate produce o gama largă de simptome, deoarece acumularea de Gb₃ afectează multe părți ale corpului. Simptomele timpurii apar adesea în copilărie sau adolescență la băieții cu forma clasică a bolii .

La femei (care au o mutație pe unul dintre cromozomii X) boala debutează mai târziu sau au simptome mai ușoare, deși unele pot fi la fel de sever afectate ca bărbații. Simptomele tind să se agraveze în timp, pe măsură ce mai multe organe sunt afectate. Semnele principale și „semnalele de alarmă” ale bolii Fabry includ durere, leziuni cutanate caracteristice, modificări oculare, probleme cu transpirația, tulburări gastrointestinale și, în cele din urmă, afectarea rinichilor, inimii și creierului.

Recomandările Experților DOC

Durere nervoasă (Acroparestezie): Unul dintre primele simptome este durerea arzătoare severă în mâini și picioare. Copiii cu boala Fabry pot avea crize dureroase periodice declanșate de efort, febră sau stres. Această durere neuropatică este debilitantă și reprezintă un semn distinctiv al bolii.
Leziuni cutanate (Angiokeratoame): Mulți pacienți dezvoltă mici pete roșu-închis sau violacee pe piele numite angiokeratoame. Acestea apar de obicei în zona ombilicului, abdomenului inferior, spatelui, feselor și coapselor superioare.
Modificări oculare (Cornea verticillata): Examinarea ochilor poate evidenția un model spiralat distinctiv pe cornee (partea anterioară clară a ochiului), cunoscut sub numele de cornea verticillata.
Tulburări de transpirație: Boala Fabry afectează nervii care controlează glandele sudoripare. Majoritatea pacienților transpiră puțin sau deloc (anhidroză sau hipohidroză), ceea ce duce la intoleranță la căldură.
Probleme gastrointestinale: Acumularea de Gb₃ în nervii și vasele de sânge ale tractului digestiv provoacă dureri abdominale, crampe, balonare, diaree sau greață, în special după masă.
Afectarea rinichilor: Debutează cu proteinurie (prezența proteinelor în urină) și poate evolua spre insuficiență renală completă în lipsa tratamentului .
Implicarea cardiacă: Boala Fabry poate duce la cardiomiopatie hipertrofică, anomalii valvulare și aritmii .
Creierul și sistemul nervos: Riscul de accident vascular cerebral este crescut, chiar și la vârste tinere. Se pot manifesta și pierderea auzului, vertij sau tinitus .

Boala Fabry este adesea diagnosticată târziu sau greșit din cauza varietății simptomelor. Timpul mediu de la debutul simptomelor până la diagnostic poate fi de mulți ani. Recunoașterea combinației de semne caracteristice este esențială pentru suspiciunea și confirmarea diagnosticului.

3. Cum se diagnostichează boala Fabry

Diagnosticarea bolii Fabry reprezintă un proces complex, dar esențial pentru a iniția tratamentul cât mai devreme posibil și pentru a preveni complicațiile ireversibile. Având în vedere variabilitatea mare a simptomelor și faptul că acestea pot fi confundate ușor cu alte afecțiuni (precum sindromul colonului iritabil, fibromialgia sau hipertrofia cardiacă idiopatică), diagnosticul este adesea întârziat.
Primul pas este suspiciunea clinică, adică recunoașterea unei combinații sugestive de simptome precum durerea extremităților (acroparestezie), angiokeratoame, anhidroză și istoric familial de boală Fabry sau de insuficiență renală ori accidente vasculare cerebrale precoce. Medicul de familie, pediatrul sau specialistul (nefrolog, cardiolog, neurolog) joacă un rol crucial în identificarea acestor semne de alarmă.

Pentru confirmare, se efectuează o analiză de laborator pentru măsurarea activității enzimei alfa-galactozidază A. La bărbați, un nivel extrem de scăzut sau absent este foarte sugestiv pentru boala Fabry. În schimb, la femei, activitatea enzimatică poate fi normală din cauza inactivării aleatorii a cromozomului X, ceea ce face ca unele celule să producă enzimă normală. Din acest motiv, la femei este absolut necesară testarea genetică pentru confirmare.

Testarea genetică presupune analiza genei GLA pentru a identifica mutații patogene. Rezultatele acestei analize nu doar că confirmă diagnosticul, ci ajută și la stabilirea eligibilității pentru anumite terapii, precum migalastatul (care funcționează doar în cazul unor mutații).

Un alt marker biologic important este lyso-Gb₃ (globotriaozilsfingosină), care se găsește în sânge și reflectă nivelul de încărcare cu substrat. Valorile crescute ale acestui marker susțin diagnosticul și sunt utile pentru monitorizarea eficienței tratamentului.

În unele cazuri, pot fi necesare biopsii din țesuturi afectate (cum ar fi rinichiul sau pielea), mai ales dacă rezultatele testelor enzimatice și genetice sunt neconcludente. Examinarea microscopică a țesuturilor poate evidenția prezența caracteristică a „corpurilor zebra” - structuri lamelare prezente în lizozomi.

De asemenea, având în vedere caracterul ereditar al bolii, screeningul familial este esențial. Odată ce o persoană este diagnosticată, rudele de gradul I, în special frații, părinții și copiii, trebuie testate pentru a identifica precoce posibile cazuri nediagnosticate.

4. Ce opțiuni de tratament există pentru boala Fabry

Tratamentul bolii Fabry urmărește două obiective principale: combaterea cauzei fundamentale a bolii - deficitul enzimatic - și prevenirea ori gestionarea complicațiilor. Progresul din ultimele două decenii a dus la dezvoltarea unor terapii țintite, care pot încetini sau chiar opri progresia bolii.

a. Terapia de substituție enzimatică (ERT)

Cel mai important pilon terapeutic este terapia de substituție enzimatică (ERT), care presupune administrarea intravenoasă a enzimei alfa-galactozidază A sub formă recombinată. Aceasta ajută la descompunerea acumulării patologice de Gb₃ în celulele afectate. Sunt disponibile două forme: agalsidaza alfa și agalsidaza beta, ambele administrate prin perfuzie la fiecare două săptămâni. În ultimii ani, o versiune îmbunătățită, pegunigalsidaza alfa, a fost aprobată în unele regiuni - aceasta are o durată mai mare de acțiune și poate reduce frecvența reacțiilor imune.

Terapia de substituție enzimatică (ERT) este mai eficientă atunci când este începută precoce, ideal înainte de apariția leziunilor ireversibile la nivel renal, cardiac sau cerebral1. De asemenea, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați periodic pentru funcția renală, grosimea peretelui cardiac și nivelurile de lyso-Gb₃.

Pe lângă terapia de substituție enzimatică (ERT), există terapii alternative și complementare, precum migalastatul, tratamente simptomatice și opțiuni emergente aflate în faza de cercetare, fiecare adresând o categorie diferită de pacienți sau forme ale bolii.

b. Terapia cu clorhidrat de migalastat

Terapia cu clorhidrat de migalastat reprezintă o terapie inovatoare, administrată oral, care funcționează prin stabilizarea enzimei mutante produse de organism. Acest medicament acționează ca un „chaperon” molecular - se leagă de enzima α-galactozidază A defectă, dar parțial funcțională, ajutând-o să se plieze corect și să fie transportată eficient către lizozomi, unde poate exercita activitatea sa enzimatică.

Avantajul major al migalastatului este forma orală de administrare - o capsulă la două zile - ceea ce îl face mult mai convenabil decât infuziile periodice. Cu toate acestea, medicamentul nu este eficient la toți pacienții, ci doar la cei care au mutații GLA „receptive”. Acestea sunt mutații care duc la o enzimă instabilă, dar funcțională în prezența migalastatului. Prin urmare, eligibilitatea pentru această terapie este stabilită exclusiv prin testare genetică.

Studiile clinice au demonstrat că migalastatul poate reduce nivelul lyso-Gb₃, poate stabiliza funcția renală și poate îmbunătăți grosimea peretelui cardiac la pacienții selectați corespunzător. Cu toate acestea, răspunsul individual poate varia, iar monitorizarea regulată este esențială pentru a evalua eficiența tratamentului. Dacă pacientul nu răspunde adecvat, este posibilă trecerea la terapia de substituție enzimatică (ERT).

Migalastatul este, astfel, o opțiune importantă în arsenalul terapeutic al bolii Fabry, în special pentru pacienții tineri, activi, care doresc o alternativă non-invazivă și sunt eligibili genetic pentru acest tratament.

c. Tratament simptomatic și suportiv

Chiar dacă tratamentele etiologice (ERT și migalastat) vizează cauza de bază a bolii Fabry, este esențială și gestionarea simptomelor și a complicațiilor care apar de-a lungul evoluției bolii. Această abordare suportivă implică o echipă multidisciplinară și trebuie personalizată pentru fiecare pacient.

Pentru durerea neuropatică severă (acroparestezie), se utilizează medicamente din clasa antiepilepticelor sau analgezicelor pentru durere neuropată: gabapentin, pregabalin, carbamazepină sau amitriptilină. Acestea pot reduce frecvența și intensitatea episoadelor dureroase, îmbunătățind calitatea vieții.

Pentru protejarea funcției renale, este esențial controlul tensiunii arteriale și reducerea proteinuriei. Se folosesc frecvent inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau blocanți ai receptorilor de angiotensină. Dacă pacientul ajunge în stadiu de boală renală cronică avansată, dializa sau transplantul renal devin opțiuni viabile. Terapia de substituție enzimatică (ERT) se continuă și după transplant.

Implicarea cardiacă necesită monitorizare regulată prin ecocardiografie, ECG și RMN cardiac. Pentru aritmii, pot fi necesare dispozitive implantabile (pacemaker sau defibrilatoare), iar pentru insuficiență cardiacă se utilizează tratamente standard - betablocante, diuretice, inhibitori ai SGLT2.

În ceea ce privește prevenirea accidentelor vasculare cerebrale, este indicată administrarea de acid acetilsalicilic sau anticoagulante, precum și controlul strict al factorilor de risc cardiovasculari (tensiune, colesterol, fumat, diabet).

Nu în ultimul rând, pacienții cu afectare auditivă pot beneficia de aparate auditive, iar cei cu tulburări vestibulare pot necesita fizioterapie sau reabilitare. Sprijinul psihologic, consilierea genetică și grupurile de suport joacă un rol important în susținerea emoțională și socială a pacienților și familiilor.

d. La ce terapii noi lucrează oamenii de știință

Pe lângă terapiile existente, comunitatea științifică lucrează activ la dezvoltarea unor noi tratamente care să fie mai eficiente, mai durabile și mai ușor de administrat.

Una dintre direcțiile promițătoare este terapia genică. Aceasta presupune introducerea în organism a unei copii funcționale a genei GLA cu ajutorul unui vector viral (adesea un virus adeno-asociat, AAV). Scopul acestui tratament este ca celulele pacientului, în special hepatocitele, să înceapă să producă în mod constant enzima alfa-galactozidază A. Primele studii clinice au arătat creșteri susținute ale activității enzimatice și scăderi ale markerilor de boală, sugerând că terapia genică ar putea deveni o opțiune „curativă” în viitor.

O altă direcție este terapia cu ARNm, care, inspirată de succesul vaccinurilor COVID-19, explorează administrarea de ARNm care codifică enzima deficitară. Aceasta ar permite organismului să producă temporar enzima, fără riscurile asociate cu vectorii virali. Este încă în faze preclinice.

Terapia de reducere a substratului (SRT) reprezintă o altă strategie, care nu vizează enzima, ci reduce producția de Gb₃ în sine. Medicamentele din această clasă (de exemplu, lucerastat) inhibă enzimele implicate în sinteza glicolipidelor, reducând astfel acumularea.

De asemenea, cercetătorii lucrează la forme îmbunătățite de terapie de substituție enzimatică (ERT), cum ar fi enzime modificate chimic pentru a avea o durată mai lungă de acțiune sau vectori de livrare care direcționează mai eficient enzima spre inimă, rinichi și creier.

Toate aceste terapii emergente reflectă angajamentul comunității medicale și științifice de a îmbunătăți speranța și calitatea vieții pacienților cu boala Fabry. Cu timpul, acestea ar putea înlocui sau completa tratamentele actuale, oferind opțiuni mai sigure, mai eficiente și mai personalizate.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin
DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „A systematic literature review on the health-related quality of life and economic burden of Fabry disease”, Orphanet Journal of Rare Diseases volume 19, 2024, autori: Ana Jovanovic, Eve Miller-Hodges, Felicia Castriota, Shweta Takyar, Heena Howitt & Olulade Ayodele
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-024-03131-y
Springer Nature - Fabry Disease: The Current Treatment Landscape
https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-021-01486-1
National Library of Medicine - Fabry Disease
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292

Te-ar mai putea interesa și...

TE-AR MAI PUTEA INTERESA ȘI...