Vaccinurile inverse și reprogramarea sistemului imunitar - o nouă speranță în tratamentul bolilor autoimune
1. Ce sunt bolile autoimune?
2. Tratamente în bolile autoimune și limitele acestora
3. Vaccinurile inverse și reprogramarea sistemului imunitar în tratarea bolilor autoimune
4. Cum funcționează vaccinurile inverse vs. vaccinurile tradiționale
5. Vaccinuri inverse în bolile autoimune: Descoperiri recente
a. Vaccinuri inverse în diabetul de tip 1 (DZT1)
b. Vaccinuri inverse în scleroza multiplă (SM)
c. Vaccinuri inverse în artrita reumatoidă (AR)
d. Vaccinuri inverse în lupusul eritematos sistemic (LES)
Potrivit mai multe studii, vaccinurile inverse ar putea oferi o ușurare de durată și o calitate a vieții mai bună milioanelor de oameni cu boli autoimune.
1. Ce sunt bolile autoimune?
Bolile autoimune apar atunci când sistemul imunitar atacă din greșeală celulele și țesuturile sănătoase ale organismului. În mod normal, sistemul imunitar ne apără împotriva germenilor; în autoimunitate, această apărare dă greș. De exemplu, în diabetul de tip 1 (DZT1), sistemul imunitar distruge celulele producătoare de insulină din pancreas, în timp ce în scleroza multiplă (SM) atacă învelișul protector al fibrelor nervoase. În artrita reumatoidă (AR), articulațiile sunt vizate, iar în lupus (lupus eritematos sistemic), atacul imunitar poate afecta multe organe. În fiecare caz, pierderea „toleranței imune” - capacitatea de a recunoaște componentele proprii ale organismului ca fiind prietenoase - duce la inflamație cronică și leziuni.
Aceste boli pot provoca simptome pe tot parcursul vieții, cum ar fi durere, oboseală, leziuni ale organelor și dizabilitate. Oamenii de știință descriu adesea terapiile care ar putea restabili toleranța imună drept „Sfântul Graal” pentru tratarea bolilor autoimune, deoarece ar aborda cauza principală, mai degrabă decât doar gestionarea simptomelor.
2. Tratamente în bolile autoimune și limitele acestora
Tratamentele tradiționale pentru bolile autoimune se concentrează de obicei pe reducerea răspunsului imun. Medicii prescriu adesea medicamente imunosupresoare - de la corticosteroizi la medicamente biologice mai noi, cum ar fi anticorpii anti-TNFα - pentru a reduce inflamația. Aceste medicamente au îmbunătățit cu siguranță rezultatele pacienților și pot induce remisiuni. Cu toate acestea, ele au limitări semnificative. În mod crucial, terapiile actuale nu vindecă boala și nu recalifică sistemul imunitar; ele doar ameliorează temporar simptomele și controlează inflamația.
De obicei, pacienții trebuie să continue tratamentul cu aceste medicamente pe termen lung. Deoarece majoritatea acestor medicamente suprimă sistemul imunitar, acestea pot face pacienții vulnerabili la infecții și chiar pot crește riscul de cancer.
Reacțiile adverse frecvente includ o susceptibilitate mai mare la infecții oportuniste din cauza supravegherii imune slabe.
Dozele mari de steroizi, de exemplu, pot provoca creștere în greutate, pierdere osoasă și alte efecte sistemice. Agenții biologici care vizează semnalele imune (cum ar fi TNF, IL-6 sau IL-17) pot fi foarte eficienți la unii pacienți, dar alții nu răspund sau, în cele din urmă, devin insensibili.
Mai mult, un tratament care funcționează într-o afecțiune autoimună s-ar putea să nu funcționeze în alta, iar mulți pacienți încearcă mai multe medicamente pentru a găsi ameliorarea simptomelor. În concluzie, terapiile tradiționale tratează simptomele autoimunității prin răcirea sistemului imunitar, dar nu resetează direcționarea defectuoasă a sistemului imunitar asupra propriilor țesuturi ale organismului. Există o nevoie clară de abordări mai precise care să abordeze pierderea toleranței imune în sine.
3. Vaccinurile inverse și reprogramarea sistemului imunitar în tratarea bolilor autoimune
Imaginați-vă un vaccin care nu stimulează imunitatea împotriva unui virus, ci învață sistemul imunitar să înceteze să atace o țintă pe care nu ar trebui. Aceasta este ideea din spatele vaccinurilor inverse (numite și vaccinuri inverse sau vaccinuri tolerogenice).
Un vaccin tipic funcționează prin expunerea sistemului imunitar la o parte inofensivă a unui agent patogen. În schimb, vaccinurile inverse își propun să reprogrameze sistemul imunitar pentru a tolera molecule specifice din organism pe care le atacă în mod eronat.
Conceptul ar putea suna futurist, dar valorifică un principiu natural. Corpurile noastre au de fapt mecanisme încorporate pentru a preveni atacurile imune împotriva noastră - un fenomen cunoscut sub numele de toleranță imună. De exemplu, în timpul dezvoltării și funcției zilnice a celulelor noastre imunitare, există procese „de control” care elimină sau restricționează celulele care reacționează la auto-antigene. La persoanele cu autoimunitate, ceva s-a destrămat în această rețea de toleranță. Vaccinurile inverse urmăresc să restabilească această toleranță într-un mod foarte țintit. În loc să suprime imunitatea în general, acestea urmăresc să oprească doar răspunsul autoimun care funcționează eronat, lăsând în același timp restul sistemului imunitar liber să combată infecțiile și cancerele.
Spre deosebire de imunosupresia generală, toleranța specifică antigenului inhibă doar celulele T autoimune dăunătoare, menținând în același timp intactă apărarea imunitară normală.
Această specificitate reprezintă avantajul cheie al vaccinurilor inverse în comparație cu medicamentele tradiționale.
4. Cum funcționează vaccinurile inverse vs. vaccinurile tradiționale
Vaccinurile tradiționale conțin de obicei un antigen (de exemplu, o parte dintr-un virus sau o bacterie) împreună cu un stimulent imunitar. Acestea declanșează organismul să formeze o memorie imună - de obicei prin generarea de celule producătoare de anticorpi sau celule T ucigașe - astfel încât data viitoare când este întâlnit agentul patogen real, sistemul imunitar să îl atace rapid.
În autoimunitate, însă, „inamicul” este de fapt propria proteină a organismului. Prin urmare, un vaccin invers trebuie să facă opusul: să ștergă sau să anuleze memoria sistemului imunitar despre o componentă a corpului, astfel încât acesta să înceteze să o mai atace.
Oamenii de știință au dezvoltat mai multe strategii inteligente pentru a realiza această reprogramare imună. O abordare este de a exploata modul în care organismul marchează în mod natural celulele muribunde ca fiind „sigure” pentru curățare. De exemplu, cercetătorii de la Universitatea din Chicago au conceput un vaccin invers care atașează o moleculă specială de zahăr (N-acetilgalactozamină sau pGal) la un antigen autoimun.
Această etichetă de zahăr păcălește sistemul imunitar deoarece imită resturile din celulele vechi pe care ficatul le elimină în mod obișnuit fără un atac imunitar. Când antigenul marcat este introdus, acesta călătorește la ficat și transmite un semnal pentru proteina respectivă.
În testele de laborator, această abordare a oprit complet reacția autoimună într-un model de boală asemănătoare sclerozei multiple, învățând practic sistemul imunitar să ignore proteina mielină pe care o viza în mod eronat.
O altă strategie implică utilizarea propriilor regulatori imuni ai organismului. Celulele dendritice, adesea numite „conductorii” orchestrei imune, pot fi programate să trimită semnale de calmare în loc de semnale de atac. Într-o tehnică de vaccinare inversă pentru diabetul de tip 1, oamenii de știință izolează leucocitele unui pacient și le transformă într-un tip de celulă dendritică care promovează toleranța. Prin cultivarea acestor celule cu vitamina D (un modulator imun natural) și un fragment dintr-o proteină pancreatică (proinsulină), aceștia creează un vaccin personalizat care, atunci când este administrat pacientului, le spune celulelor T agresive să renunțe la aceste celule producătoare de insulină.
Această abordare reprogramează, în esență, memoria sistemului imunitar, generând celule T reglatoare care contracarează în mod specific răspunsul autoimun dăunător.
O altă abordare utilizează nanoparticule biodegradabile ca purtători care induc toleranța. Cercetătorii pot împacheta particulele microscopice cu un autoantigen specific (de exemplu, un fragment de proteină articulară în artrită) plus un medicament imunosupresor. Când aceste particule sunt injectate, ele tind să fie absorbite de celulele imune într-un mod care face ca aceste celule să devină calmante sau „tolerogene”. În modelele animale, vaccinurile cu nanoparticule încărcate cu autoantigene și modulatori imuni precum rapamicina sau vitamina D3 au redus cu succes severitatea bolii prin creșterea numărului de celule T reglatoare și reducerea la tăcere a celulelor patogene.
Partea interesantă este că toate aceste metode vizează eliminarea doar a atacului imun direcționat greșit, precum ștergerea unui fișier defect dintr-un computer fără a opri întregul sistem.
5. Vaccinuri inverse în bolile autoimune: Descoperiri recente
Cercetătorii din întreaga lume testează acum vaccinuri inverse în diverse afecțiuni autoimune, iar primele rezultate sunt încurajatoare. Mai jos evidențiem câteva descoperiri în diabetul de tip 1, scleroza multiplă, artrita reumatoidă și lupus, arătând cum această strategie creează noi speranțe.
a. Vaccinuri inverse în diabetul de tip 1 (DZT1)
Diabetul de tip 1 este cauzat de sistemul imunitar care distruge celulele beta producătoare de insulină din pancreas. Un vaccin invers pentru DZT1 a fost testat într-un studiu clinic de fază I de mici dimensiuni în 2020. În acest studiu, nouă pacienți au primit un vaccin personalizat cu celule dendritice, conceput pentru a tolera sistemul imunitar la proinsulină (o proteină cheie a celulelor beta). Rezultatele au fost promițătoare: tratamentul s-a dovedit a fi sigur și bine tolerat, fără efecte secundare severe și - important - fără semne de imunosupresie generalizată.
Cu alte cuvinte, sistemul imunitar al pacienților nu a fost slăbit împotriva infecțiilor; a fost vizat doar răspunsul imunitar legat de diabet. Chiar dacă acești pacienți aveau diabet zaharat de lungă durată, cercetătorii au observat o urmă de stabilitate a bolii lor: toți participanții au menținut un control sănătos al glicemiei prin terapie cu insulină, iar cei care încă aveau o producție reziduală mică de insulină nu și-au pierdut această funcție în timpul studiului.
Deși acesta a fost un studiu timpuriu care a evaluat în principal siguranța, rezultatele promițătoare au condus la planificarea unor studii mai ample la pacienții nou diagnosticați cu diabet zaharat de tip 1 pentru a vedea dacă vaccinul poate păstra celulele producătoare de insulină. Alte strategii în diabetul zaharat de tip 1 sunt, de asemenea, în curs de explorare.
De exemplu, unii cercetători au investigat utilizarea vaccinului BCG, vechi de un secol (inițial pentru tuberculoză), pentru a schimba în general echilibrul imunitar în diabet - unii raportând celule imunitare reglatoare îmbunătățite în timp - dar rezultatele au fost mixte și sunt încă studiate.
b. Vaccinuri inverse în scleroza multiplă (SM)
Scleroza multiplă este o boală autoimună în care celulele imune atacă mielina, stratul izolator din jurul fibrelor nervoase, ducând la simptome neurologice. Tratamentele tradiționale pentru această afecțiune includ interferoni și noi medicamente imunomodulatoare, dar acestea pot provoca imunosupresie extinsă.
O descoperire din 2023 a demonstrat o abordare puternică a vaccinului invers pentru scleroza multiplă, care a stârnit mult entuziasm. Cercetătorii au conceput un „vaccin invers” care atașează un semnal de toleranță unui antigen de mielină, așa cum s-a descris anterior cu tehnologia zahărului pGal. Într-un model de șoarece care imită boala, o singură injecție cu acest antigen modificat a oprit atacul autoimun asupra mielinei și chiar a inversat simptomele paraliziei.
În esență, șoarecii tratați au „uitat” că ar fi trebuit să atace mielina - sistemul lor imunitar s-a opus învelișului nervos, permițând nervilor să funcționeze din nou corect. Ceea ce face ca acest rezultat să fie deosebit de promițător este că a funcționat după ce boala era deja în curs de desfășurare la animale.
În viața reală, pacienții sunt adesea diagnosticați după ce apar simptomele, așa că o terapie care poate anula un răspuns autoimun în curs (nu doar să-l prevină în prealabil) este crucială. Știința din spatele acestui vaccin invers împotriva sclerozei multiple constă în valorificarea unei rute naturale de toleranță prin ficat, așa cum s-a menționat, prin marcarea fragmentelor de mielină cu un steag „prietenos” (molecula pGal).
c. Vaccinuri inverse în artrita reumatoidă (AR)
Artrita reumatoidă este o boală autoimună în care sistemul imunitar atacă mucoasa articulațiilor, provocând durere și umflare. De obicei, este tratată cu imunosupresoare sistemice, dar oamenii de știință au căutat mult timp o terapie specifică antigenului pentru a tolera sistemul imunitar la proteinele articulare.
Cercetările recente privind vaccinurile inverse în artrita reumatoidă au arătat rezultate promițătoare atât în modelele animale, cât și în studiile timpurii pe oameni. De exemplu, oamenii de știință au dezvoltat nanovaccinuri tolerogenice care livrează fragmente de colagen (o proteină din articulații adesea vizată în artrita reumatoidă) împreună cu agenți imunocalmanți direct către celulele imune.
Într-o abordare, lipozomii (nanoparticule minuscule pe bază de grăsime) au fost încărcați cu un fragment de proteină cartilajală plus vitamina D3 (calcitriol). Această combinație a indus celule T reglatoare specifice antigenului și a redus semnificativ artrita în modelele preclinice.
În mod încurajator, a fost lansat un studiu clinic de fază 1b la pacienți cu artrită reumatoidă (AR), utilizând o formulă similară de lipozomi calcitriol-plus-antigen.
Studiul a raportat că abordarea a fost fezabilă și sigură, iar profilurile imune ale pacienților au arătat indicii de creștere a reglării (deși nu a fost conceput pentru a testa eficacitatea pe termen lung).
Este important de menționat faptul că artrita reumatoidă poate implica mai mulți autoantigeni care declanșează boala, ceea ce face ca inducerea toleranței să fie mai dificilă - un vaccin ar putea fi nevoit să acopere mai mult de o țintă. Cercetătorii investighează dacă o toleranță mai largă (de exemplu, utilizarea resturilor celulare întregi din articulații sau a mai multor antigeni simultan) ar putea da rezultate mai puternice.
Totuși, progresele de până acum au demonstrat că imunoterapia specifică antigenului în artrita reumatoidă este posibilă și poate fi efectuată în siguranță.
d. Vaccinuri inverse în lupus
Lupusul se numără printre cele mai dificile boli autoimune de abordat cu o abordare similară vaccinului, deoarece implică o gamă largă de autoantigene (sistemul imunitar în lupus poate ataca ADN-ul, celulele sangvine, pielea, articulațiile, rinichii etc.).
Cu toate acestea, cercetătorii au explorat modalități de a induce toleranță și în lupus. Un candidat notabil a fost rigerimod, o peptidă bazată pe un mic fragment de proteină implicată în autoimunitatea lupusului.
Acest medicament a fost conceput pentru a se lega de receptorii imuni și a „reseta” răspunsul autoimun. În studiile clinice de fază II, a prezentat semne de reducere a activității bolii la unii pacienți cu lupus și a avut un profil de siguranță bun.
Cu toate acestea, într-un studiu clinic de fază III mai amplu, din păcate, nu și-a atins criteriul principal de evaluare a eficacității față de tratamentul standard.
Cercetătorii au observat că medicamentul ar fi putut acționa într-un mod imunomodulator mai general, mai degrabă decât într-o toleranță cu adevărat specifică antigenului, ceea ce ar putea explica de ce nu a depășit tratamentele existente.
Deși rezultatul a fost dezamăgitor, acesta a oferit informații valoroase: orice vaccin invers împotriva lupusului ar putea necesita o mai mare precizie asupra răspunsului imun sau poate o combinație între mai mulți antigeni țintă, având în vedere complexitatea lupusului.
O altă abordare de ultimă generație a utilizat o terapie pe bază de nanoparticule: cercetătorii au administrat un medicament imunosupresor (acid micofenolic) încapsulat într-un nanogel care vizează în mod specific celulele dendritice la șoarecii predispuși la lupus. Această strategie a prelungit semnificativ supraviețuirea la șoarecii cu lupus prin suprimarea locală a celulelor imune care determină puseele de lupus.
Nu este un „vaccin” clasic, deoarece folosește un medicament, dar împărtășește principiul direcționării terapiei către celulele imune responsabile de autoimunitate, inducând astfel o formă de toleranță imună localizată. Deși niciun vaccin invers pentru lupus nu se află încă în studii avansate pe oameni, aceste studii timpurii deschid o cale de urmat pentru cercetători. Acestea sugerează că, chiar și într-o boală atât de complexă precum lupusul, reprogramarea sistemului imunitar este posibilă - de exemplu, prin imitarea propriilor căi de toleranță ale organismului (cum ar fi utilizarea particulelor care imită celulele apoptotice pentru a reantrena celulele imune). Scopul este ca viitoarele terapii pentru lupus să poată reduce selectiv furia autoimună fără a provoca liniștea întregului sistem imunitar al pacientului.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses”, Nature Biomedical Engineering volume 7, 2023, autori: Andrew C. Tremain, Rachel P. Wallace, Kristen M. Lorentz, Thomas B. Thornley, Jennifer T. Antane
https://www.nature.com/articles/s41551-023-01086-2
Bio Space - Type 1 Diabetes
https://www.biospace.com/developing-an-inverse-vaccine-for-type-1-diabetes
Studiul „Emerging Therapeutics for Immune Tolerance: Tolerogenic Vaccines, T cell Therapy, and IL-2 Therapy”, Front. Immunol., 29 March 2021, autori: Cody D. Moorman et al.
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.657768/full
Studiul „Potential for Antigen-Specific Tolerizing Immunotherapy in Systematic Lupus Erythematosus”, Front. Immunol., 16 July 2021, autori: Sean Robinson et al.
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.654701/full
Te-ar mai putea interesa și...
