Când se recomandă tratamentul cu denosumab

1. Cum funcționează denosumab?
2. Cui ar trebui să i se administreze denosumab?
a. Femeile aflate in postmenopauza cu osteoporoză (risc ridicat de fractură)
b. Bărbați cu osteoporoză
c. Osteoporoza indusă de glucocorticoizi (pacienți care iau steroizi pe termen lung)
d. Pacienți care urmează terapie de deprivare hormonală (supraviețuitori ai cancerului de sân sau de prostată)
e. Pacienți cu cancer cu metastaze osoase (cancer avansat)
3. Riscuri și precauții denosumab
a. Efectul de rebound la întreruperea tratamentului
b. Osteonecroza maxilarului
c. Fractura femurală atipică
d. Hipocalcemie (niveluri scăzute de calciu)
e. Erupții cutanate sau eczeme

Denosumab este un medicament utilizat pentru întărirea oaselor și prevenirea evenimentelor osoase grave. Se administrează prin injectare - de obicei o dată la 6 luni pentru osteoporoză sau mai frecvent în anumite cazuri de cancer - și a devenit o terapie importantă pentru sănătatea oaselor.

1. Cum funcționează denosumab?

Denosumab este un anticorp monoclonal - în esență o proteină imună țintită - care oprește semnalul organismului de degradare osoasă. Mai exact, blochează o moleculă numită RANKL, care este responsabilă de activarea osteoclastelor (celulele care descompun osul).

Prin legarea de RANKL, denosumab împiedică atașarea acestuia la osteoclaste, încetinind resorbția (pierderea) osoasă.

În termeni simpli, denosumab acționează ca un paznic care împiedică suprasolicitarea celulelor care distrug oasele. Acest lucru duce la o reducere a turnover-ului osos și permite oaselor să rămână mai dense și mai puternice.

Ce înseamnă acest lucru pentru pacienți? După o injecție cu denosumab, degradarea osoasă scade rapid – în câteva zile, markerii resorbției osoase scad brusc (un studiu a arătat o scădere de ~80% într-o săptămână).

De-a lungul anilor, densitatea osoasă crește semnificativ deoarece formarea osoasă continuă, în timp ce degradarea este suprimată. Chiar și după 10 ani de tratament continuu, creșterea densității osoase nu stagnează - studiile au observat o creștere de aproximativ 22% a densității osoase a coloanei vertebrale față de valoarea inițială, după un deceniu de tratament cu denosumab.

Cu oase mai puternice, riscul de fracturi scade. Într-un studiu amplu efectuat pe femei aflate la postmenopauză (studiul FREEDOM), 60 mg de denosumab la fiecare 6 luni timp de 3 ani a redus fracturile vertebrale (de coloană vertebrală) cu ~70%, fracturile de șold cu 40% și alte fracturi cu 20%.

Aceste beneficii impresionante sunt motivul pentru care denosumab este un medicament atât de valoros pentru osteoporoză.

Recomandările Experților DOC

Mecanismul de funcționare al denosumabului este diferit de cel al medicamentelor mai vechi pentru osteoporoză, cum ar fi bifosfonații. Bifosfonații se atașează de suprafețele osoase și rămân activi ani de zile, în timp ce denosumab nu este încorporat în os - efectele sale sunt mai reversibile odată ce medicamentul este oprit.

Această natură reversibilă este o sabie cu două tăișuri: înseamnă că denosumab poate fi utilizat în siguranță la persoanele cu funcție renală deficitară (deoarece nu este eliminat de rinichi și nu se acumulează în os), dar înseamnă și că, dacă se omite sau se amână o doză, degradarea osoasă se poate relua rapid.

2. Cui ar trebui să i se administreze denosumab?

Femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză (risc ridicat de fractură)

Femeile aflate în postmenopauză reprezintă unul dintre principalele grupuri pentru tratamentul cu denosumab, în special cele cu risc crescut de fracturi osteoporotice. „Risc ridicat” înseamnă, în general, femei cu densitate osoasă foarte scăzută (scor T ≤ –2,5) și/sau antecedente de fracturi de fragilitate sau factori de risc multipli (cum ar fi vârsta înaintată). Conform unui ghid de practică clinică al Societății Endocrine, femeile postmenopauzale cu risc ridicat de fractură ar trebui să primească terapie farmacologică, deoarece beneficiile depășesc riscurile.

Acest ghid recomandă începerea tratamentului cu bifosfonați ca primă linie, dar susține în special denosumab ca un tratament inițial alternativ eficient pentru femeile cu risc crescut.

b. Bărbați cu osteoporoză

Osteoporoza este adesea văzută ca o boală a femeilor, dar afectează și bărbații - în special bărbații mai în vârstă sau pe cei cu factori de risc, cum ar fi utilizarea pe termen lung de steroizi sau hipogonadismul. În general, bărbații au fost subtratați pentru osteoporoză din punct de vedere istoric, dar acest lucru se schimbă odată cu creșterea gradului de conștientizare.

Denosumab este recomandat bărbaților cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de fracturi, similar utilizării sale la femei.

Câteva studii sugerează că denosumab este eficient în creșterea densității osoase la bărbați și reducerea riscului de fracturi vertebrale. De exemplu, un studiu clinic efectuat pe bărbați care au primit terapie de deprivare androgenică (ADT) pentru cancerul de prostată (care adesea pierd rapid densitatea osoasă) a arătat că denosumab le-a crescut densitatea osoasă cu 4-7% și a redus noile fracturi vertebrale cu 60%.

Acest lucru oferă încredere că prevenirea fracturilor cu denosumab observată la femei se extinde și la bărbați.

c. Osteoporoza indusă de glucocorticoizi (pacienți care iau steroizi pe termen lung)

Utilizarea pe termen lung a glucocorticoizilor este o cauză binecunoscută a osteoporozei. Pacienții care iau steroizi (pentru afecțiuni precum artrita reumatoidă, astmul sau bolile autoimune) pierd osul într-un ritm mai rapid și prezintă un risc ridicat de fracturi. Denosumab este o opțiune aprobată și recomandată și pentru osteoporoza indusă de glucocorticoizi.

Ghidurile, cum ar fi cele ale Colegiului American de Reumatologie (ACR), includ denosumab printre tratamentele pentru gestionarea osteoporozei la pacienții care urmează terapie prelungită cu glucocorticoizi.

d. Pacienți care urmează terapie de deprivare hormonală (supraviețuitori ai cancerului de sân sau de prostată)

Anumite tratamente pentru cancer, deși salvează vieți, pot, din păcate, dăuna sănătății osoase. Două scenarii comune sunt:

Femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân care urmează terapie de deprivare hormonală - aceste medicamente reduc estrogenul (pentru a trata cancerul de sân sensibil la hormoni), dar nivelul scăzut de estrogen accelerează pierderea osoasă.

Bărbați cu cancer de prostată care urmează terapie de deprivare androgenică (ADT) - aceste tratamente (cum ar fi agoniștii GnRH) scad testosteronul, care, la rândul său, poate provoca osteoporoză.

Atât terapia de deprivare hormonală, cât și terapie de deprivare androgenică pot duce la osteoporoză și fracturi dacă nu sunt abordate. Denosumab este adesea recomandat pentru a proteja sănătatea oaselor la acești pacienți în timp ce urmează terapie împotriva cancerului.

e. Pacienți cu cancer cu metastaze osoase (cancer avansat)

Atunci când cancerul se răspândește la os (frecvent în cancerele avansate de sân, prostată, plămâni și mielom multiplu), poate provoca probleme grave: durere, niveluri ridicate de calciu și evenimente numite evenimente scheletice - acestea includ fracturi patologice, compresia măduvei spinării și necesitatea intervenției chirurgicale sau a radioterapiei osoase. Denosumab nu este destinat tratării cancerului în sine, ci protejării scheletului de efectele distructive ale cancerului.

3. Riscuri și precauții denosumab

Deși denosumab oferă beneficii semnificative, acesta vine și cu unele riscuri și precauții importante pe care pacienții trebuie să le gestioneze:

a. Efectul de rebound la întreruperea tratamentului

Una dintre cele mai importante considerații este ce se întâmplă dacă denosumab este oprit. Deoarece efectul său nu este permanent (spre deosebire de bifosfonații cu acțiune lungă în os), atunci când se întrerupe administrarea denosumab, rata de reînnoire osoasă poate reveni la niveluri ridicate - în esență, procesul de pierdere osoasă se reia viguros. Studiile au arătat că, după ce efectul medicamentului dispare (aproximativ 6+ luni după ultima injecție), densitatea osoasă scade înapoi la valoarea inițială, iar riscul de fractură revine rapid la ceea ce era înainte de tratament.

Acest fenomen de fractură de rebound este un risc unic al denosumabului. Pentru a-l aborda, experții recomandă insistent să NU se oprească administrarea denosumabului fără a începe imediat după aceasta o altă medicație pentru oase. De exemplu, ghidul Societății de Endocrinologie recomandă ca, dacă tratamentul cu denosumab este întrerupt, să se administreze un alt antiresorbtiv (cum ar fi un bifosfonat) pentru a preveni pierderea rapidă a osului.

b. Osteonecroza maxilarului

Osteonecroza maxilarului este un efect secundar rar, dar grav, în care țesutul osos maxilar nu se vindecă după o traumă minoră (cum ar fi o extracție dentară), ceea ce duce la expunerea osoasă. Atât bifosfonații, cât și denosumab au fost asociați cu osteonecroza maxilarului, în special în contexte de tratament cu doze mari pentru cancer. În cazul dozelor de osteoporoză, osteonecroza maxilarului este foarte rară (incidență de ordinul a 1 la 10.000 până la 1 la 20.000).

Cu toate acestea, au fost documentate cazuri. Studiile clinice au raportat apariții rare de osteonecroza maxilarului și fracturi femurale atipice la pacienții tratați cu denosumab, dar aceste riscuri au fost foarte scăzute și nu semnificative statistic în comparație cu placebo în studiile privind osteoporoza.

Riscul este mai mare la pacienții cu cancer tratați cu doza lunară de 120 mg (deoarece aceasta reprezintă o suprimare mult mai puternică a turnover-ului osos). Precauțiile includ asigurarea unei bune igiene dentare și finalizarea lucrărilor dentare majore înainte de începerea tratamentului, dacă este posibil.

c. Fractura femurală atipică

Un alt eveniment rar asociat cu suprimarea pe termen lung a remodelării osoase este fractura femurală atipică - un tip neobișnuit de fractură a osului coapsei care poate apărea cu traume minime, adesea precedată de săptămâni de durere la nivelul coapsei.

Fractura femurală atipică a fost observată la pacienții tratați cu bifosfonați pe termen lung și, de asemenea, rar, la cei tratați cu denosumab. Mecanismul nu este pe deplin clar, dar poate fi legat de suprimarea turnover-ului osos normal necesar pentru repararea microleziunilor. În cazul denosumabului, au fost raportate cazuri de fractura femurală atipică, deși din nou în principal cu utilizarea pe termen lung și nu este frecventă.

Pacienții ar trebui să raporteze orice durere nouă la nivelul inghinalului sau coapsei în timpul terapiei, deoarece aceasta poate fi un semn precoce al unei fracturi de stres.

Medicii ar putea lua în considerare radiografii sau RMN-uri periodice dacă se suspectează fractura femurală atipică.

d. Hipocalcemie (niveluri scăzute de calciu)

Denosumab poate provoca o scădere a calciului din sânge, deoarece reducerea resorbției osoase înseamnă că mai puțin calciu este eliberat din oase în fluxul sanguin. La majoritatea pacienților cu osteoporoză cu funcție renală normală, aceasta nu este o problemă, atâta timp cât iau suplimente de calciu și vitamina D. Riscul de hipocalcemie este mai mare la anumite grupuri: pacienți cu boli renale severe sau cei cu malabsorbție a nutrienților etc. În boala renală avansată, nivelurile de calciu pot scădea foarte mult după administrarea denosumab, ducând chiar la hipocalcemie severă, care pune viața în pericol, în cazuri rare.

Prin urmare, suplimentarea adecvată cu calciu și vitamina D este obligatorie pentru toți pacienții care iau denosumab.

e. Erupții cutanate sau eczeme

Vestea bună este că efectele secundare zilnice ale denosumabului sunt de obicei ușoare. Cele mai frecvente raportate includ durere sau durere la locul injectării, erupții cutanate sau eczeme, iar în unele cazuri, infecții precum celulita (infecție a pielii) au fost observate puțin mai des decât în cazul placebo.

Nu există reacția asemănătoare gripei pe care o au unii pacienți în cazul bifosfonaților administrați intravenos (deoarece denosumab nu provoacă o reacție de fază acută). Este important de menționat că denosumab nu a fost asociat cu probleme sistemice grave în studiile clinice - nu s-a observat niciun risc crescut de cancer, accident vascular cerebral sau evenimente cardiovasculare din cauza medicamentului în sine. Per total, este considerat bine tolerat și sigur pentru majoritatea oamenilor.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
International Osteoporist Foundation - Denosumab
https://www.osteoporosis.foundation/health-professionals/treatment/denosumab
Standar of Care - Denosumab
https://standardofcare.com/denosumab
Studiul „Denosumab for osteoporosis treatment: when, how, for whom, and for how long. A pragmatical approach”, March 2025, Aging Clinical and Experimental Research, autori: Olivier Lamy et la.
https://www.researchgate.net/publication/389677464_Denosumab_for_osteoporosis_treatment_when_how_for_whom_and_for_how_long_A_pragmatical_approach
Studiul „Evidence-Based Guideline for the management of osteoporosis in men”, Nature Reviews Rheumatology volume 20, autori: Nicholas R. Fuggle, Charlotte Beaudart, Olivier Bruyère et al.
https://www.nature.com/articles/s41584-024-01094-9
ASCO Endorses Cancer Care Ontario Guideline on Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer
https://ascopost.com/issues/february-25-2020/asco-endorses-cco-guideline-on-bone-health-and-bone-targeted-therapies-for-prostate-cancer