Page 1
1
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 11919/2019/01-02 Anexa 1
Prospect
HOLOXAN
1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Ifosfamidă
Compoziţia
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 1 g.
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice ; agenţi alchilanţi ; analogi de nitrogen mustard.
Indicaţii terapeutice
Tumori testiculare
In cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori avansate, in stadiile II – IV conform clasificării TNM
(seminoame şi non-seminoame), care răspund insuficient sau deloc la chimioterapia iniţială.
Carcinom ovarian
In cadrul polichimioterapiei la pacientele cu tumori avansate (stadiile FIGO III şi IV) după eşecul
chimioterapiei iniţiale, inclusiv cu derivaţi de platină.
Carcinom de col uterin
Ca monoterapie la pacientele cu tumori avansate (FIGO III şi IV) şi recurente.
Cancer mamar
Terapia paleativă a cancerului mamar avansat, refractar sau recurent.
Carcinom bronşic cu alt tip de celulă decât celulă mică
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori metastatice sau inoperabile.
Carcinom bronşic cu celulă mică (microcelular
)
În cadrul polichimioterapiei.
Sarcoame ale ţesuturilor moi (inclusiv osteosarcom şi rabdomiosarcom)
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru rabdomiosarcom sau osteosarcom după eşecul
tratamentelor standard. Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru alte sarcoame ale
ţesuturilor moi, după eşecul terapiei chirurgicale şi radioterapiei.
Sarcomul Ewing
În cadrul polichimioterapiei după eşecul terapiei citostatice primare.
Carcinom pancreatic
Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru tumori avansate, după eşecul altor forme de
tratament.
Limfoame non-Hodgkin
În cadrul polichimioterapiei la pacienţii cu limfoame non-Hodgkin cu grad înalt de malignitate, care
răspund insuficient sau deloc la terapia iniţială. În cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori
recurente.
Boala Hodgkin
În chimioterapia combinată după eşecul terapiei citostatice primare, la pacienţi cu limfoame recurente sau
refractare.
Contraindicaţii
Ifosfamida este contraindicată la pacienţii cu:
-
hipersensibilitate cunoscută la ifosfamidă
-
deprimare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii trataţi anterior cu agenţi
citotoxici sau radioterapie)
-
inflamaţia vezicii urinare (cistită)
-
insuficienţă renală şi/sau obstrucţie urinară
-
infecţii acute
-
sarcină şi alăptare (vezi punctul „
Sarcina şi alăptarea”
)
Precauţii
Afecţiuni hematologice şi ale sistemului limfatic/Investigaţii
Până la normalizare, tabloul hematologic trebuie controlat cu regularitate. Mielosupresia severă este de
aşteptat la pacienţii cu tratament chimioterapic anterior şi/sau radioterapie sau la cei cu insuficienţă
renală. În consecinţă, este recomandată monitorizarea hematologică atentă. Numărul de leucocite, de
Page 2
2
trombocite şi valoarea hemoglobinei se determină înaintea fiecărei administrări şi, dacă este necesar,
zilnic la intervale corespunzătoare. Dacă nu este absolut necesar, ifosfamida nu trebuie administrată la
pacienţi cu un număr de leucocite mai mic de 2500/mm
3
. În caz de febră şi/sau leucopenie se recomandă
administrarea profilactică de antibiotice şi/sau antimicotice.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pentru reducerea frecvenţei stomatitei trebuie acordată o atenţie specială igienei cavităţii orale.
Este necesară administrarea la momentul oportun a antiemeticelor, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea
greţurilor şi vărsăturilor.
Sistemul de reproducere şi afecţiuni mamare/Boli congenitale, familiale şi genetice
Ifosfamida are un potenţial mutagen şi efect genotoxic. Bărbaţii care vor face tratament cu ifosfamidă
trebuie informaţi despre modalităţile de conservare a spermei înainte de iniţierea tratamentului şi nu
trebuie să conceapă în timpul tratamentului sau până la şase luni după încheierea acestuia.
Tulburări generale şi reacţii la locul de administrare
Deoarece efectul citostatic al ifosfamidei se instalează numai după activarea sa la nivel hepatic, nu există
riscuri de apariţie a leziunilor tisulare în caz de administrare paravenoasă a unei soluţii de ifosfamidă.
Totuşi, în caz de extravazare se recomandă întreruperea imediată a perfuziei, aspirarea substanţei
extravazate cu acul de la locul administrării, spălarea cu ser fiziologic şi imobilizarea extremităţii.
Investigaţii
La pacienţii diabetici, nivelul glicemiei trebuie determinat cu regularitate, pentru ajustarea tratamentului
antidiabetic. Vezi, de asemenea,
Interacţiuni
.
Interacţiuni
- Trebuie luată în considerare potenţarea mielotoxicităţii datorită interacţiunii cu alte citostatice sau
cu iradierea. Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi alopurinol sau hidroclorotiazidă poate creşte,
de asemenea, efectul mielosupresor.
- Datorită efectului imunosupresor al ifosfamidei este de aşteptat un răspuns redus la vaccinuri. În
cazul vaccinurilor vii există pericolul apariţiilor infecţiilor determinate de vaccin.
- Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi warfarină poate creşte efectul anticoagulant al
warfarieni, cu risc crescut de hemoragie.
- Administrarea anterioară sau concomitentă de medicamente nefrotoxice, cum ar fi cisplatină,
aminoglicozide, aciclovir sau amfotericină B poate potenţa nefrotoxicitatea ifosfamidei şi consecutiv
hematotoxicitatea şi toxicitatea SNC.
- Medicamentele cu acţiune asupra SNC (de exemplu, antiemetice, tranchilizante, narcotice sau
antihistaminice) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în caz de encefalopatie indusă de ifosfamidă sau,
daca este posibil, întrerupte.
- Ifosfamida poate potenţa efectului hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree.
- Observaţiile din experimente
in vitro
au indicat că bupropiona este metabolizată, în principal, de
enzimele microsomale ale citocromul P450, IIB6 (CYP2B6). De aceea, este necesară prudenţă în cazul
administrării concomitente de bupropionă şi preparate cu acţiune asupra izoenzimei CYP2B6 (ca
orfenadrină, ciclofosfamidă şi ifosfamidă). În caz de tratament anterior sau concomitent cu fenobarbital,
fenitoină sau cloralhidrat există un risc de inducţie a izoenzimelor microzomale CYP, prezente în mod
special la nivel hepatic.
- Fructele de grapefruit conţin o substanţă care inhibă izoenzimele CYP şi, de aceea, pot reduce
activarea metabolică a ifosfamidei şi, consecutiv, eficacitatea sa. Din acest motiv, pacienţii trataţi cu
ifosfamidă trebuie să evite consumul de grapefruit şi/sau alimente sau băuturi ce conţin acest fruct.
- Ifosfamida poate intensifica reacţia dermică la iradiere
- Următoarele interacţiuni sunt posibile, prin analogie cu ciclofosfamida: efect terapeutic şi
toxicitate intensificate la administrarea concomitentă de clorpromazină, triiodotironină sau inhibitori de
aldehiddehidrogenază, ca disulfiramul (Antabus); potenţarea efectului miorelaxant al suxametoniului.
Atenţionări speciale
Afecţiuni ale sistemului imunitar
Pacienţii cu imunitate redusă (de exemplu în diabet zaharat sau afecţiuni renale sau hepatice cronice)
necesită monitorizare atentă.
Afecţiuni psihiatrice/Afecţiuni ale sistemului nervos
Pacienţii cu metastaze şi/sau simptome cerebrale trebuie monitorizaţi cu regularitate.
Riscul apariţiei unor efecte toxice ale ifosfamidei asupra SNC impun monitorizarea atentă a pacientului.
În cazul apariţiei encefalopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.
Page 3
3
Factorii de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei sunt deteriorarea funcţiei renale (creatinină > 1,5 mg/dl),
tratamentul anterior cu medicamente nefrotoxice (de exemplu cisplatina) şi obstrucţii postrenale (de
exemplu, tumori pelvine). Factori de risc suplimentari pentru encefalopatie sunt starea generală precară de
sănătate, vârsta înaintată, istoric de consum de alcool, concentraţie plasmatică scăzută a albuminelor sau
hidrocarbonaţilor, acidoza şi disfuncţia hepatică.
Medicamentele care acţionează la nivelul SNC (cum ar fi antiemeticele, tranchilizantele, narcoticele sau
antihistaminicele) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în cazul encefalopatiei indusă de ifosfamidă sau
întreruptă, dacă este posibil.
Afecţiuni cardiace/Investigaţii
La pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente se impune o atenţie specială. Este necesar controlul
periodic al ionogramei. Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ifosfamidei poate fi amplificat la
pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cordului şi/sau tratament adjuvant cu antracicline.
Afecţiuni hepatobiliare
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă se va face în funcţie de evaluarea individuală a
cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor. Consumul de alcool poate creşte riscul de
apariţie a unei disfuncţii hepatice.
Afecţiuni ale aparatului reno-urinar
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă se va face în funcţie de evaluarea individuală a
cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.
Sub tratament cu ifosfamidă este necesar controlul regulat al funcţiei renale, statusului urinar şi
sedimentului urinar. Înainte de fiecare doză de ifosfamidă se recomandă efectuarea unui examen sumar de
urină. Tulburările fluxului în tractul urinar eferent, cistita şi infecţiile ca şi dezechilibrele electrolitice
trebuie excluse înainte de instituirea terapiei. În cazul apariţiei cistitei însoţite de hematurie macroscopică
sau microscopică în timpul tratamentului cu ifosfamidă, terapia trebuie întreruptă până la normalizare.
Sub tratament cu ifosfamidă este necesară o atenţie specială privind hidratarea suficientă, drenajul regulat
al vezicii urinare şi utilizarea mesna (vezi
Doze şi mod de administrare
).
Asigurarea unei diureze suficiente şi controlul regulat al funcţiei renale vor fi necesare în mod special în
cazul tratamentului de lungă durată cu ifosfamidă. În particular, această cerinţă se aplică mai ales la copii.
În cazul instalării nefropatiei sunt de aşteptat leziuni renale ireversibile dacă se continuă tratamentul cu
ifosfamidă. Este necesară o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc.
Factorii predispozanţi pentru nefrotoxicitate includ dozele cumulate mari de ifosfamidă (mai ales la copii
sub 3 ani). Din această, caută funcţia renală glomerulară şi tubulară trebuie evaluate şi controlate înainte
de iniţierea tratamentului, precum şi în timpul şi după tratament.
Este necesară prudenţă în cazul administrării la pacienţi nefrectomizaţi, cu funcţie renală deteriorată şi la
cei pre-trataţi cu medicamente neforotixice (de exemplu cisplatina). La aceşti pacienţi frecvenţa şi
intensitatea mielotoxicităţii, nefrotoxicităţii şi toxicităţii cerebrale sunt crescute.
Sarcina şi alăptarea
Femeile trebuie să evite sarcina în timpul tratamentului cu ifosfamidă.
Studiile efectuate la animale au arătat că tratamentul cu ifosfamidă poate avea un efect genotoxic şi poate
determina malformaţii fetale dacă este administrat la gravide.
Consultaţia medicală privind oportunitatea avortului reprezintă o indicaţie vitală în primul trimestru de
sarcina. După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată, chimioterapia poate fi
efectuată după informarea pacientei privind riscurile minore, dar posibile, de efecte teratogene.
Dacă tratamentul este necesar la femei de vârstă fertilă, o metodă contraceptivă sigură trebuie utilizată în
cursul terapiei precum şi până la şase luni după încheierea tratamentului. Dacă ifosfamida este utilizată în
timpul sarcinii sau dacă pacienta rămîne gravidă în timpul tratamentului cu ifosfamidă, pacienta trebuie
informată despre riscuri.
Nu se ştie dacă ifosfamida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, datorită potenţialului de
producere a unor reacţii adverse severe şi a carcinogenităţii demonstrate pentru ifosfamidă în studii la
animale, trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau a tratamentului, luând în consideraţie
importanţa medicamentului pentru mamă.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Ifosfamida poate determina scăderea capacităţii de a conduce un vehicul sau de a utiliza echipamente, în
mod direct prin inducerea encefalopatiei şi indirect prin inducerea de greaţă şi vărsături – mai ales în
cazul administrării concomitente de medicamente cu acţiune asupra SNC sau alcool.
Doze şi mod de administrare
Holoxan
trebuie administrat exclusiv de medici cu experienţă in tratamentul chimioterapic.
Este necesară atenţie pentru ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%.
Page 4
4
Dozele trebuie întotdeauna adaptate individual, luînd în considerare starea generală a pacientului şi
hemoleucograma.
Dacă nu se prescrie altfel, următoarele recomandări de doze trebuie aplicate:
Administrarea fracţionată:
1,2 – 2,4 g m
2
(=30 - 60 mg/kg), zilnic, timp de 5 zile consecutive.
În general, doza totală pentru o cură atinge 6 -12 g/m
2
(= 150 – 300 mg/kg). Administrarea se face în
perfuzie intravenoasă cu durată scurtă, pe o perioadă variind între 30 minute şi două ore, în funcţie de
volumul perfuziei.
Administrarea continuă:
5 g/m
2
(= 125 g/kg) în doză unică, de obicei sub forma unei perfuzii continue de
24 ore.
Doza totală pentru o cură nu trebuie să depăşească 8 g/m
2
(=200 mg/kg).
Comparativ cu administrarea fracţionată,administrarea de ifosfamidă în doză unică mare poate determina
efecte toxice hematologice, urologice, nefrologice şi asupra SNC mai severe.
Notă
: Recomandările privind dozele menţionate mai sus se aplică în principal monoterapiei cu
ifosfamidă. Când se utilizează în polichimioterapie, împreună cu alte citostatice, trebuie respectate
instrucţiunile de doze din schema terapeutică indicată.În cazul utilizării în asociere cu alte chimioterapice
cu toxicitate similară pot fi necesare reducerea dozei şi/sau prelungirea intervalelor dintre cure.
Durata tratamentului
Ciclurile terapeutice pot fi repetate la fiecare 3 – 4 săptămâni. Durata tratamentului
şi/sau
intervalele
depind de indicaţia terapeutică, de schema asocierii terapeutice, de starea generală a pacientului, de
parametrii de laborator ca şi de refacerea tabloului sanguin.
Recomandări speciale de doze
-Copii şi adolescenţi
Pe baza schemelor terapeutice stabilite, la copii şi adolescenţi vor fi utilizate doze similare celor indicate
la adulţi.
-Vârstnici şi pacienţi slăbiţi
În general, alegerea dozei la pacienţii vîrstnici se face cu prudenţă, datorită frecvenţei mai mari a
disfuncţiilor hepatice, renale sau cardiace, a bolilor asociate sau tratamentelor concomitente.
-Pacienţi cu insuficienţă renală
Utilizarea ifosfamidei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare nu există
recomandări de doze (stabilite) pentru acest grup pacienţii şi, cu toate acestea, doza trebuie redusă, dat
fiind că ifosfamida şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale renală.
-Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ifosfamida este metabolizată de enzimele microsomale hepatice. Dat fiind că nu au fost efectuate studii la
pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu există recomandări de doze la aceşti pacienţi.
Indicaţii privind ajustarea dozei la pacienţii cu mielosupresie
Leucocite/μl
Trombocite/μl
> 4000
> 100000
100% din doza planificată
4000 – 2500
100000 – 50000
50% din doza planificată
< 2500
< 50000
Amânare până la normalizare sau
decizie individuală
Reacţii adverse
La pacienţii care primesc monoterapie cu ifosfamidă, reacţiile adverse toxice care limitează doza sunt
mielosupresia şi urotoxicitatea. Utilizarea unui medicament uroprotector, ca mesna, hidratarea abundentă
şi fracţionarea dozelor pot reduce semnificativ incidenţa hematuriei, în special macroscopice, asociată cu
cistită hemoragică. Dacă apare, leucopenia este, de obicei, uşoară sau moderată. Alte reacţii adverse
semnificative includ alopecia, greaţa, vărsăturile şi toxicitatea la nivelul sistemului nervos central.
Page 5
5
Incidenţa reacţiilor adverse
Clasificarea în
funcţie
de
organe
şi
sisteme
Foarte
frecvente
> 1/10
Frecvente
> 1/100 -
< 1/10
Mai
puţin
frecvente
>1/1000 –
< 1/100
Rare
> 1/10000 -
< 1/1000
Foarte rare
> 1/10000,
inclusiv
raportări
izolate
Infecţii
şi
infestări
Infecţii
Pneumonie
Stare
septicemică
Tumori
benigne şi
maligne
(inclusiv
chisturi şi
polipi)
Tumori
secundare
Carcinom
de
tract urinar
Sindrom
mielodisplazic
Leucemie acută
Tulburări
hematologice
şi ale
sistemului
limfatic
Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Trombocitopeni
e
Anemie
Sindrom
hemolitic-
uremic
Coagulare
intravascular
ă diseminată
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii
de
hipersensibilitat
e
Şoc
anafilactic
Tulburări
endocrine
Afectarea
ireversibilă a
ovulaţiei
SIADH
(Sindromul
secreţiei
inadecvate de
ADH)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie
Acidoză
metabolică
Anorexie
Hiponatremie
Deshidratare
Retenţie de apă
Dezechilibru
electrolitic
Hipokaliemie
Tulburări
psihiatrice
Halucinaţii
Psihoză
depresivă
Dezorientare
Anxietate
Confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Encefalopatie
Letargie
Somnolenţă
Pierderea
memoriei
Ameţeală
Sindrom
cerebelos
Comă
Convulsii
Polineuropati
e
Tulburări
oftalmologice
Vedere neclară Scăderea
acuităţii
vizuale
Tulburări
cardiace
Aritmii
Aritmii
ventriculare
Aritmii
supraventriculare
Insuficienţă
cardiacă
Stop cardiac
Infarct
miocardic
Tulburări
vasculare
Hemoragii
Hipotensiune
arterială
Tromboembo
lism
Page 6
6
Tulburări
respiratorii
Afecţiuni
pulmonare
Tuse
Dispnee
Pneumonie
interstiţială
Fibroză
pulmonară
interstiţială
Insuficienţă
respiratorie
Edem
pulmonar
alergic toxic
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă
Vărsături
Diaree
Constipaţie
Stomatită
Incontinenţă
fecală
Pancreatită
acută
Tulburări
hepatobiliare
Tulburări
funcţionale
hepatice
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie
Rash
Dermatită
Reacţii
cutanate
toxice
Tulburări
osteomuscular
e
şi
ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe
Rahitism
Osteomalacie
Rabdomioliz
ă
Tulburări
reno-urinare
Hematurie
Microhema
turie
Cistită
hemoragică
Nefropatii
Disfuncţie
tubulară
Macrohematuri
e
Incontinenţă
Disurie
Perturbarea
frecvenţei
micţiunilor
Iritaţie vezicală
Disfuncţii
glomerulare
Acidoză
tubulară
Proteinurie
Insuficienţă
renală acută
Insuficienţă
renală cronică
Incontinenţă
urinară
Sindrom
Fanconi
Tulburări ale
sistemului de
reproducere şi
glandei
mamare
Reducerea
spermatogeneze
i
Amenoree
Reducerea
nivelului
hormonilor
sexuali feminini
Azoospermie
Oligospermie
persistentă
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării
Febră
Astenie
Oboseală
Slabiciune
Disconfort
general
Mucozite
Reacţii la locul
injectării
Deces
Investigaţii
Supradenivelarea
segmentului ST
Creşterea
enzimelor
hepatice
Creşterea SGOT
Creşterea SGPT
Creşterea
gamma-GT
Creşterea FA
Hiperbilirubinem
ie
Fosfaturie
Complicaţii
procedurale
Hiperreacti
vitate la
Page 7
7
radioterapie
Tulburări
congenitale,
familiale şi
genetice
Aminoacidurie
Infecţii şi infestări/ Tulburări respiratorii
Puţin frecvent s-a raportat pneumonie.
Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară interstiţială cronică pot apare foarte rar.
Rareori, tulburările pulmonare sunt acompaniate de semne clinic, respectiv tuse şi dispnee, foarte rar
evoluînd spre insuficienţă respiratorie.
Au fost descrise cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic-alergic.
Tumori benigne, maligne şi neprecizate (inclusiv chisturi şi polipi)
Ca în cazul tuturor agenţilor alchilanţi, tratamentul cu ifosfamidă implică un mic risc de dezvoltare a
tumorilor secundare sau precursorilor acestora, ca sechele tardive. Printre altele au fost raportate
carcinoamele de tract urinar şi sindroamele mielodisplazice cu evoluţie finală spre leucemie acută.
Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate fi marcat redus prin
administrarea corespunzătoare de mesna.
Tulburări
hematologice şi ale sistemului limfatic/Infecţii şi infestări/Afecţiuni vasculare/Afecţiuni
generale şi reacţii la locul injectării
Mielosupresia este foarte frecventă, corelată cu doza şi limitând doza. Constă în principal în leucopenie
şi, în mai mică măsură, trombocitopenie asociată cu risc crescut de hemoragii. La doze mai mari
leucopenia este aproape întotdeauna prezentă. În general anemia este o complicaţie rară şi nu se dezvoltă
decât după administrarea mai multor cure terapeutice. De obicei mielosupresia este reversibilă,
tratamentul putând fi administrat la intervale de 4 – 5 săptămîni. Când ifosfamida se utilizează în asociere
cu alţi agenţi mielosupresori poate fi necesară ajustarea dozei. Febra poate apare în contextul neutropeniei
şi poate însoţi infecţiile.
Pacienţii cu mielosupresie severă au un risc crescut de infecţii care pot evolua către septicemie cu risc
vital.
Există anumite complicaţii, ca tromboembolismul, CID (coagulare intravasculară diseminată) sau
sindromul hemolitic uremic (SHU) care pot fi induse de o boală asociată, dar care se pot manifesta cu o
frecvenţă crescută în cazul chimioterapiei care include ifosfamida.
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare/ Tulburări ale tegumentului şi ţesutului
subcutanat
În rare cazuri au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Semnele clinice obişnuite sunt rash, febră,
hipotensiune arterială, etc. Foarte rar reacţiile alergice pot evolua către şoc anafilactic.
Tulburări endocrine/Tulburări de metabolism şi nutriţie
În rare cazuri au fost observate SIADH (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic), cu
hiponatremie şi retenţie de apă şi simptomele asociate (confuzie, crampe).
Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv
În cazuri foarte rare, polichimioterapia incluzând ifosfamidă poate reprezenta un factor care contribuie la
declanşarea rabdomiolizei.
Tulburări psihiatrice/ Tulburări ale sistemului nervos
Encefalopatia poate apare foarte frecvent şi se poate instala în interval de cîteva ore sau zile de la
instituirea tratamentului cu ifosfamidă. Encefalopatia şi simptomele asociate sunt, de obicei, reversibile şi
dispar spontan în câteva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamidă.
Letargia este simptomul de encefalopatie raportat cel mai frecvent, care rareori poate evolua de la
somnolenţă până la comă. Alte simptome infrecvente includ tulburările de memorie, psihoza depresivă,
dezorientarea, anxietatea, ameţeala, confuzia, halucinaţiile şi rareori sindromul cerebelos şi incontinenţa
(fecală şi urinară). Convulsiile şi coma cu deznodământ fatal au fost raportate extrem de rar.
S-a raportat ameliorarea mai rapidă a simptomelor în cazul administrării albastrului de metilen la pacienţii
cu encefalopatie indusă de ifosfamidă. Totuşi, alte rapoarte nu susţin utilizarea albastrului de metilen în
Page 8
8
această situaţie. În consecinţă, administrarea albastrului de metilen trebuie luată în considerare ca opţiune
terapeutică numai la pacienţii cu encefalopatie foarte severă indusă de ifosfamidă, după analiza raportului
risc-beneficiu.
Rareori poate surveni o polineuropatie.
Tulburări oftalmice
Rareori au fost raportate cazuri de vedere neclară şi scăderea acuităţii vizuale.
Tulburări cardiace/Investigaţii
Rareori au fost raportate tulburări de ritm ventriculare şi supraventriculare, supradenivelarea segmentului
ST şi insuficienţă cardiacă, în special după administrarea unor doze foarte mari de ifosfamidă. În cazuri
foarte rare, aritmia poate duce la stop cardiac fatal. Infarctul miocardic a fost raportat foarte rar, neputând
fi totuşi atribuit cu claritate tratamentului cu ifosfamidă.
Tulburări gastro-intestinale/Tulburări metabolism şi nutriţie/Tulburări generale şi la locul administrării
Greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente de doză. Forme moderate până la severe apar în
aproximativ 50% din cazuri şi pot duce la deshidratare. Anorexia, diareea şi constipaţia, ca şi inflamaţiile
mucoasei orale de tip stomatită sau mucozită sunt destul de rare. În cazuri rare poate apare pancreatita
acută.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii
Rareori pot apare tulburări funcţionale hepatice, cu creşterea SGOT, SGPT, gamma-GT, FA sau şi/sau
bilirubinei.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia este o reacţie adversă foarte frecventă. În funcţie de doza administrată şi durata tratamentului,
poate fi prezentă la 100% din pacienţi, dar este în general reversibilă.
Pot apare cazuri rare de dermatită şi foarte rar reacţie cutanată toxică.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţie cutanată intensificată post radioterapie (sindromul
postradioterapie).
Tulburări reno-urinare/ Tulburări de metabolism şi nutriţie/ Tulburări osteoarticulare şi ale ţesutului
conjunctiv/ Tulburări familiale, congenitale sau genetice
Vezică urinară
Hematuria după administrarea de ifosfamidă este o complicaţie foarte frecventă, dependentă de doză.
Întreruperea tratamentului poate fi necesară în funcţie de severitatea hematuriei micro-sau macrosopice
sau a cistitei hemoragice.
Alte semne clinice sunt disuria, polakiuria şi alte semne de iritaţie vezicală.
Rinichi
Ifosfamida induce nefropatii care se manifestă de obicei ca disfuncţii tubulare sau, mai rar, glomerulare.
Semnele clinice ale nefropatiei induse de ifosfamidă sunt reducerea clearance-ului creatininei sau
creşterea, de obicei tranzitorie, a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei,
Disfuncţia tubulară renală sub tratament cu ifosfamidă este rareori acompaniată de aminoacidurie,
fosfaturie, acidoză tubulară, proteinurie şi/sau dezechilibru electrolitic.
Acidoza indusă de ifosfamidă este frecvent raportată ca acidoză metabolică.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, de obicei la copii, pacienţi cu disfuncţie tubulară renală cronică se
poate dezvolta sindromul Fanconi, care poate duce la rahitism sau osteomalacie la adulţi. Nefropatiile cu
evoluţie spre insuficienţă renală cronică sau acută, în special în cazul asocierii de medicamente
nefrotoxice sunt, de asemenea, foarte rare.
Hipokaliemia a fost raportată foarte rar.
Tulburări la nivelul aparatului
genital/Boli endocrine
Datorită mecanismului de acţiune alchilant, ifosfamida poate determina frecvent reducerea
spermatogenezei – rareori ireversibilă – cu azoospermie sau oligospermie persistentă.
Tulburări de ovulaţie ireversibile, cu amenoree şi niveluri reduse ale hormonilor sexuali feminini au fost
raportate în cazuri rare.
Page 9
9
Tulburări generale şi reacţii la locul administrării
Febra apare frecvent sub tratament cu ifosfamidă, în contextul neutropeniei şi în asociere cu infecţiile sau
în contextul reacţiilor de hipersensibilitate, uneori de origine necunoscută.
Oboseala, astenia, disconfortul general, etc., sunt complicaţii frecvente la pacienţii cu cancer. Ca şi alte
tratamente citostatice, ifosfamida poate intensifica aceste simptome.
Reacţiile la locul injectării apar rareori.
Supradozaj
Întrucât nu se cunoaşte nici un antidot specific al ifosfamidei, se recomandă utilizarea ei cu mare
precauţie. Tratamentul supradozajului include măsuri suportive generale pe perioada în care ar fi posibilă
apariţia oricăror efecte toxice.
Ifosfamida este dializabilă
in vitro
. De aceea, instituirea rapidă a hemodializei este indicată în tratamentul
oricarui caz de supradozaj accidental sau în scop de suicid sau în intoxicaţie. Printre alte reacţii, în cazul
unei supradozaj este de aşteptat mielosupresia, mai ales sub forma leucopeniei. Severitatea şi durata
mielosupresiei depind de gradul supradozajului. Sunt necesare controlul frecvent al hemogramei şi
monitorizarea pacientului. Dacă se dezvolta neutropenia trebuie efectuată profilaxia infecţiilor iar acestea
trebuie tratate adecvat cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, substituţia masei trombocitare
trebuie efectuată în funcţie de necesităţi. În scopul evitării efectelor urotoxice, administrarea de mesna
este absolut necesară. În cazurile de encefalopatie indusă de ifosfamidă poate fi luată în considerare
administrarea albastrului de metilen.
Incompatibilităţi
Nu se cunosc până în prezent.
Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa
La prepararea soluţiilor de
Holoxan
trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agenţilor
citostatici.
Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi deseurile trebuie îndepărtate corespunzător.
Prepararea soluţiei pentru perfuzie
Trebuie avut grijă ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%.
Pentru prepararea soluţiei izotonice cu concentraţia de 4%, gata pentru utilizare, pulberea se dizolvă în
apă pentru preparate injectabile, după cum urmează:
Holoxan 1 g
în 25 ml.
Pulberea se dizolvă rapid dacă flacoanele sunt agitate energic timp de ½-1 minut după adăugarea
solventului. Dacă dizolvarea completă nu are loc imediat, substanţa trebuie lăsată în repaus câteva minute.
Pentru administrarea în perfuzie, se recomandă ca soluţia reconsituită să se dilueze în soluţie de glucoză
5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie Ringer. Se recomandă următoarele diluţii: în 250 ml
pentru o perfuzie cu durată de 30 – 60 minute şi în 500 ml pentru o perfuzie administrată în 1-2 ore.
Pentru perfuzie continuă de 24 ore cu doze mari de
Holoxan
, se recomandă diluţia dozei totale (de
exemplu 5 g/m
2
) în 3 litri de soluţie de glucoză 5% şi/sau clorură de sodiu 0,9%.
Atât pentru soluţia reconstituită cît şi pentru cea diluată s-a demonstrat o perioadă de stabilitate chimică şi
fizică de 48 ore.
Din raţiuni de securitate microbiologică, se recomandă utilizarea soluţiei reconstituite şi/sau diluate
imediat după preparare. Dacă acestea nu sunt utilizate imediat, utilizatorului îi revine responsabilitatea de
a respecta instrucţiunile privind perioada de valabilitate şi condiţiile de depozitare; cu toate acestea, nu
trebuie depăşită o perioadă de 24 ore la 2º-8ºC.
Datorită acţiunii alchilante, ifosfamida este o substanţă cu efect mutagenic şi, de asemenea, potenţial
carcinogen. De aceea, trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele.
La prepararea soluţiilor de
Holoxan
trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agenţilor
citostatici.
Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi orice reziduu trebuie îndepărtate corespunzător.
Păstrare
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original (produsul finit).
A se păstra la temperaturi între 2-8°C (soluţia reconstituită).
Page 10
10
Ambalaj
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricant
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
Data ultimei verificări a prospectului
Iunie 2019
