Inhibitorii punctelor de control, fie ca este vorba de Ipilimumab, Nivolumab sau Pembrolizumab, au modificat dramatic evolutia pacientilor cu melanom malign metastatic.

Cu toate acestea, nu toti pacientii raspund monoterapiei cu unul dintre cei 3 agenti. Ca urmare, strategiile terapeutice subsecvente au asociat agentii imunologici intre ei. Studiile preliminare au remarcat o eficienta neta a dubletelor terapeutice, dar si o toxicitate semnificativa.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Sistemul imun este capabil sa anihileze procesul oncologic. De la aceasta premisa au plecat, cu decenii in urma, strategiile terapetice in melanomul malign metastatic. In timp ce sistemul imun este un mecanism extrem de complex si cu o serie de actori implicati, strategiile au fost majoritar focusate catre limfocitele T.

Imunitatea celulelor T este controlata de o serie de "puncte de control". Se poate vorbi de un mecanism fiziologic de activare sau deactivare a raspunsului imun, pe de o parte ca raspuns la diversi antigeni cu potential agresiv, si pe de alta parte ca mijloc de protectie fata de un eventual raspuns imun excesiv sau autoimunitar.

In acest moment, in tratamentul melanomului malign metastatic sunt aprobati trei inhibitori ai punctelor de control. Daca Ipilimumab are drept tinta antigenul 4 asociat limfocitului citotoxic T (CTLA-4), Pembrolizumab si Nivolumab tintesc asupra receptorului PD-1 (Programmed death 1).

Monoterapia cu inhibitori ai punctelor de control s-a dovedit o strategie de succes in melanomul malign metastatic. Ipilimumab este aprobat actual, doar in Statele Unite, si ca terapie adjuvanta in stadiul III rezecabil. De asemenea, foarte recent, Nivolumab a fost aprobat ca terapie adjuvanta, in baza rezultatelor superioare acestuia, versus Ipilimumab la pacientii cu stadii rezecabile IIIB si IIIC.

In ciuda eficacitatii dovedite, nu toti pacientii beneficiaza de pe urma monoterapiei cu unul dintre inhibitorii punctelor de control amintiti. Din acest motiv, trialurile clinice au investigat rolul asocierii intre inhibitorii punctelor de control cu target diferit sau al asocierii acestora cu alti agenti antineoplazici.

Asocierile terapeutice au adus beneficii incontestabile in ceea ce priveste supravietuirea fara progresia a bolii, dar, din pacate, si toxicitate semnificativa in multe dintre asocieri.

CTLA-4 a fost primul agent imunologic folosit. CTLA-4 este exprimat pe suprafata celulelor T si regleaza activarea celulelor T naive, dupa prima intalnire a acestora cu peptide tumorale. Legarea CTLA-4 de liganzii de pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen inhiba activitatea celulelor T si, ca urmare, blocarea acestei cai creste activitatea antitumorala a celulelor T.

In timp ce blocada CTLA-4 are loc primordial, dar nu exclusiv, in ganglionii limfatici, PD-1 se presupune ca actioneaza in micromediul tumoral, unde scade activitatea celulelor T periferice. In aceste conditii, blocantii PDL1 actioneaza complementar agentilor anti CTLA-4.

Potrivit studiilor clinice, asocierea dintre Ipilimumab si Nivolumab este superioara Ipilimumab, dar nu este clar daca este superioara Nivolumab. In aceste conditii ramane o dilema pentru medicii curanti care este cea mai buna optiune terapeutica.

Din pacate, nu a fost validat niciun biomarker predictiv pentru asocierea dintre Nivolumab si Ipilimumab versus Nivolumab (sau Pembrolizumab). Expresia PDL1 a fost explorata ca potential indicator predictiv pentru raspunsul la imunoterapie, identificandu-se un raspuns terapeutic mai bun pentru nivele PDL1 crescute. Potrivit studiilor clinice, asocierea imunoterapicelor se insoteste de o rata de raspuns de aproape 5 ori mai mare, comparativ cu monoterapia, si cu un risc de progresie sau deces redus cu peste 60%. Din pacate, toxicitatea severa este cel putin dubla comparativ cu monoterapia.

O serie de alte strategii care combina chimioterapia sau radioterapia sau o serie de inhibitori enzimatici cu imunoterapia se dovedesc optiuni promitatoare. Ramane, in continuare, un deziderat identificarea de biomarkeri pentru a stabili concret pacientii eligibili pentru o anumita terapie, fie ca este vorba de monoterapie sau combinatie terapeutica, pentru a maximiza raspunsul terapeutic si de a minimiza toxicitatea.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Sursa foto: Shutterstock