1
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6794/2014/01-02
Anexa
2
6795/2014/01-02
6796/2014/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ZOCOR 10 mg comprimate filmate
ZOCOR 20 mg comprimate filmate
ZOCOR FORTE 40 mg comprimate filmate
2.
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ZOCOR 10 mg
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 70,7 mg.
ZOCOR 20 mg
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 141,5 mg.
ZOCOR FORTE 40 mg
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 283 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
ZOCOR
10 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoarea piersicii, având imprimat pe una din feţe « MSD 735 ».
ZOCOR
20 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare gălbui-brun, având imprimat pe una din feţe « MSD 740 ».
ZOCOR
FORTE 40 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roşu-cărămizie, având imprimat pe una din feţe
« MSD 749 ».
4.
DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar,
atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice,
scădere în greutate) este insuficient.
2
Tratamentul hipercolesterolemiei homozigote familiale(HoFH) ca adjuvant al regimului alimentar şi alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereză LDL) sau dacă astfel de tratamente sunt necorespunzătoare.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu boli cardiovasculare aterosclerotice
manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant al corecţiei
altor factori de risc şi al altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de dozare este între 5 şi 80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Se recomandă ca
atunci când se consideră necesar ajustarea dozei să se facă la intervale mai mari de 4 săptămâni, până la o
doză maximă de 80 mg pe zi administrată o dată pe zi, seara.
Doza de 80 mg este recomandată numai
pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au
atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim hipocolesterolemiant standard şi trebuie să continue să urmeze acest
regim pe întreaga perioadă a tratamentului cu ZOCOR. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi
administrată în priză unică, seara. Pacienţilor care au nevoie de o reducere considerabilă a
LDL-colesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza iniţială de 20-40 mg pe zi administrată în
priză unică, seara. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă efectuarea lor conform specificaţiilor
de mai sus.
Hipercolesterolemie familial
ă
homozigot
ă
În baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza iniţială recomandată de ZOCOR este de 40 mg pe zi
seara. La aceşti pacienţi ZOCOR trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de
exemplu, afereza LDL) sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
La pacienții cărora li se administrează lomitapidă concomitent cu ZOCOR, doza de ZOCOR nu trebuie să
depășească 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).
Preven
ţ
ie cardiovascular
ă
La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de
ZOCOR este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în doză unică seara. Tratamentul medicamentos poate fi
iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă
efectuarea lor conform specificaţiilor de mai sus.
Tratament asociat
ZOCOR este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari.
Doza trebuie administrată
cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.
La pacienţii cărora li se administrează ZOCOR concomitent cu ciclosporină, fibraţi, alţii decât gemfibrozil
(vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maximă recomandată de ZOCOR nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi
.
La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu
ZOCOR, doza maximă recomandată de ZOCOR nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. (vezi pct. 4.4
şi
pct. 4.5)
.
Pacien
ț
i cu insuficien
ţă
renal
ă
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
30 ml/min) trebuie reconsiderate dozele
peste 10 mg pe zi şi dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (băieţi stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care sunt la cel puţin un an de la
menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială
recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi
adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie să fie
continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.
Intervalul de dozare recomandat este între 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi.
Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost stabilit de
recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Experienţa utilizării ZOCOR la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
ZOCOR se administrează pe cale orală. ZOCOR poate fi administrat în doză unică seara.
4.3
Contraindicaţii
-
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente de etiologie necunoscută ale valorilor serice ale
transaminazelor
-
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
-
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de
aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
-
Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
-
La pacienții cu HoFH, cărora li se administrează concomitent lomitapidă cu ZOCOR în doze >40 mg
(vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce, ocazional, miopatii manifestate
ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatinkinazei (CK) de zece ori mai
mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată
sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces.
Riscul de apariţie al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA
reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie al miopatiei/rabdomiolizei este dependent
de doză.
Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu ZOCOR, dintre care
24747 pacienţi (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de urmărire de cel puţin
4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la
pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor
studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au
fost contraindicate.
4
În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu ZOCOR
80 mg pe zi (perioada medie de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate dintre aceste
cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii
următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1)
Riscul de miopatie este mai mare la pacienţi trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamente bazate
pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg ZOCOR trebuie utilizată
numai la pacienţi cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au
atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească
riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care
prezintă interacţiuni, trebuie utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe
o statină cu un potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos
M
ă
suri de
reducere a riscului de apari
ţ
ie a miopatiei cauzat
ă
de interac
ţ
iunile medicamentoase
şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală
cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05 %
în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % în
cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea
chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi
administrarea celei mai mici doze eficace.
Reducerea func
ț
iei proteinelor transportoare
Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de
Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic
și crește riscul de miopatie și
rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a medicamentelor cu
potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai
genotipuluiSLCO1B1 c.521T>C.
Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin
activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic
și risc crescut de miopatie. Riscul
dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste
genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotule purtător al alelei C
(numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta
miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C
(numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent
genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea
alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de
simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului
CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea aparițiaei miopatiei în
continuare.
M
ă
surarea creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în
prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea
rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute
(
5 x LSVN), valorile trebuie măsurate din nou după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cărora le este crescută doză de simvastatină trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze promt orice durere musculară
inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.
5
Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe
tratamentul în următoarele situaţii:
-
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
-
Sex feminin
-
Insuficienţă renală
-
Hipotiroidie necontrolată terapeutic
-
Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
-
Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
-
Abuz de alcool etilic.
În astfel de situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiul posibil şi este recomandată
monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat
sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul iniţial (
5 x LSVN), tratamentul
nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe musculare,
trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii fizice intense, se
observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (
5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele
musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt
5 x LSVN, poate fi luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii
proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii
tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).
Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în
considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare
atentă.
O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza la 80 mg
(vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece
acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că
o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective
majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
M
ă
suri de reducere a riscului de apari
ţ
ie a miopatiei cauzat
ă
de interac
ţ
iunile medicamentoase (vezi
pct. 4.5).
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a
simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), precum şi cu gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut şi de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină,
verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv
rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). La
pacienții cu HoFH, riscul poate fi crescut de utilizarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.
6
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (de exemplu
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină nefazodonă și medicamente care
conțin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente
care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie
întrerupt (şi luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. În plus, este necesară
prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici
ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de
suc de grepfrut şi simvastatină.
Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut
de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţiitrataţi cu
simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5) Este necesară
prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate
provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Simvastatina nu trebuie administrată în asociere cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie (vezi pct. 4.5). La pacienţii
pentru care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie
întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat
consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul
cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanţe excepţionale, în care
utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe,
necesitatea administrării simvastatinei în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz
la caz şi sub supraveghere medicală atentă.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină,
verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). La pacienții cu HoFH, trebuie evitată administrarea
concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).
Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4,
concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de
miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care
cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi
inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg
simvastatină (vezi pct. 4.2).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-
CoA reductază şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele
două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc
crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau
nu cu ezetimib10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de
niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea
tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau
medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să
monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune
musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente
este crescută.
Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora
li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24 %
pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg
concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie
asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la
pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de
7
simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții
asiatici.
Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi, acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a
efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.
Efecte hepatice
În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor (de peste 3 ori LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt
la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor de obicei au scăzut lent la cele de dinaintea începerii lui.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi,
ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la
80 mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de
exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată
pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor; la aceşti pacienţi evaluările
de laborator trebuie efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor dovedesc
progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei trebuie
sistată. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT
împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus
Miopatie/rabdomioliz
ă
).
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţi trataţi
cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau
hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu ZOCOR, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se
gaseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu ZOCOR.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool în cantităţi mari.
Similar altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină s-au raportat creşteri
moderate (
3 ori LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări, care au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, au fost de obicei tranzitorii şi nu au fost însoţite de niciun
simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului.
Diabet zaharat
Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei şi la unii pacienţi, care
prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este
adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă parte, acest risc este contrabalansat
de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor şi prin urmare acesta nu trebuie să fie un motiv
de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l,
IMC > 30 kg/m
2
, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct
de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine, inclusiv simvastatină, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi
pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de
sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală
pulmonară interstiţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care erau la cel puţin un an după menarhă.
Pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar
8
cu cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.
Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la
această grupă de vârstă.
În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii
sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete.
(Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.) În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate
asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta < 18 ani, eficacitatea şi
siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament > 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra
maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu
vârsta mai mică de 10 ani
ș
i nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-
menstruală.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adul
ţi
.
Interacţiuni farmacodinamice
Interac
ţ
iuni cu medicamente hipocolesterolemiante care pot cauza miopatie când sunt administrate în
monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză,
este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
În
plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos
Interac
ţ
iuni farmacocinetice
şi pct. 4.3 şi 4.4). Nu există dovezi
care să evidenţieze că riscul miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale simvastatinei şi
fenofibratului atunci când acestea se administrează concomitent. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi
de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu
administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
9
Interacţiuni medicamentoase
asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe care interacţionează
Recomandările de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori de protează HIV (de exemplu
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodonă
Cobicistat
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Contraindicate în asociere cu simvastatină
Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului)
A nu se depăşi doza de 10 mg simvastatină zilnic
Acid fusidic
Nu este recomandat în asociere cu simvastatină
Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi)
Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu
simvastatină
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem
A nu se depăşi doza de 20 mg simvastatină zilnic
Lomitapidă
La pacienții cu HoFH, a nu se depăși doza de 40 mg de
simvastatină zilnic
Suc de grepfrut
A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu
simvastatină
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interac
ţ
iuni care implic
ă
inhibitori
CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu
nelfinavir), boceprevir, telaprevir nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea
concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic
(metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul
simvastatinic.
Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează
HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și
medicamente care conțin cobicistat, precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă
tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai
mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi luată în considerare utilizarea unei
alte statine) în timpul acestui tratament. Este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în
asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
10
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi
fluconazol (vezi pct. 4.4).
Ciclosporin
ă
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină cu
simvastatină; prin urmare asocierea cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că
mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA
reductazei. Creşterea
ASC a acidului simvastatinic se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau
POTA1B1.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
simvastatină; prin urmare asocierea cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare și/sau POTA1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu
gemfibrozil este
contraindicată.
Acid fusidic
Riscul de apariţie a miopatiei inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de administrarea sistemică a acidului
fusidic concomitent cu statine. Administrarea în asociere a acestei combinaţii poate determina creşterea
concentraţiiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este
farmacodinamică, fie farmacokinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză
(inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid
fusidic este necesar,
tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a
tratamentului cu acid
fusidic. (Vezi pct. 4.4.)
Amiodaron
ă
Riscul de apariţie a miopatiei
şi rabdomiolizei este crescut atunci când se administrează simvastatină
concomitent cu amiodaronă (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6 % dintre
pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent
amiodaronă.
Blocante ale canalelor de calciu
-
Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu
doze de 40 mg sau 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3
ori a expunerii la acidul simvastatinic datorată
probabil, în parte, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească
20 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.
-
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu
doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de
diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorită inhibării
CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se
administrează concomitent diltiazem.
-
Amlodipin
ă
Pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de
apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o
creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să
depăşească 20 mg
zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină.
11
Lomitapid
ă
Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă a lomitapidei cu
simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg zilnic la
pacienții cu HoFH cărora li se administrează concomitent lomitapidă.
Inhibitori modera
ţ
i ai CYP3A4
Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4,
concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1
Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare POTA1B1. Administrarea concomitentă a
medicamentelor
care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 și 4.4).
Niacin
ă
(acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze
hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a
determinat o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice
maxime (C
max
) de acid simvastatinic.
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grepfrut şi simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut
ca rezultat o creştere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grepfrut în timpul
tratamentului cu simvastatină.
Colchicin
ă
Au fost raportate cazuri de miopatie
şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi
simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a astfel de pacienţi
care utilizează această asociere.
Rifampicin
ă
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată
cu rifampicină (de exemplu tratamentul tuberculozei)
pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei.
Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
(ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.
Efecte ale simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de aşteptat ca
simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi altul la pacienţi cu hipercolesterolemie, administrarea de
simvastatină 20-40 mg/zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină,
raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la un nivel iniţial de 1,7-1,8 la voluntari şi de
la 2,6-3,4 la pacienţi.
Au fost
raportate cazuri foarte rare de creştere a valorilor INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, de asemenea, frecvent în perioada de iniţiere a tratamentului, pentru a fi siguri că nu se
modifică. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, el poate fi monitorizat la intervalele
recomandate uzual la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este
modificată sau se întrerupe tratamentul, este necesară repetarea aceleiaşi proceduri. La pacienţii care nu au
primit anticoagulante, terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu hemoragii sau modificări ale timpului de
protrombină.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
ZOCOR este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa administrării la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
administrare de simvastatină la gravide. Rar au fost primite rapoarte privitor la malformaţiile congenitale
consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi, o analiză a aproximativ 200
de sarcini expuse în primul trimestru la simvastatină sau alţi inhibitori de HMG-CoA reductază înrudiţi,
urmărite prospectiv, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu populaţia generală.
Numărul sarcinilor a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai
mult a malformaţiilor congenitale în baza incidenţei calculate.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacienţilor care au luat
ZOCOR sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia generală,
tratamentul mamei cu ZOCOR poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al biosintezei
colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente
hipolipemiante pe parcursul sarcinii nu ar trebui să aibă impact mare asupra riscului de lungă durată asociat
hipercolesterolemiei. Din aceste motive ZOCOR nu trebuie administrat la gravide, la femei care încearcă să
rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu ZOCOR trebuie întrerupt pe durata
sarcinii sau până la decelarea clară a unei posibile sarcini. (Vezi pct. 4.3
şi 5.3.)
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă ZOCOR sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se
excretă în laptele uman şi datorită potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu
ZOCOR nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele simvastatinei asupra fertilității la om. Simvastatina nu a avut un
efect asupra fertilității la șobolani femele și masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
ZOCOR nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că, în experienţa de după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în cadrul studiilor clinice şi/sau din utlizarea
după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a ratelor lor de incidenţă în studii clinice mari,
pe termen lung, controlate cu placebo, incluzând studiul HPS şi studiul 4S cu 20536 pacienţi şi, respectiv,
4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave, precum şi
mialgia, creşterea concentraţiei transaminazelor serice şi a CPK. Pentru studiul 4S au fost înregistrate toate
reacţiile adverse enumerate mai jos. În aceste studii clinice, dacă ratele de incidenţă în cazul simvastatinei au
fost mai mici sau similare celor pentru placebo şi au existat relaţii cauzale justificate cu reacţii adverse
spontane similare, aceste reacţii adverse sunt clasificate ca „rare”.
În studiul HPS (vezi pct. 5.1) în care au fost incluşi 20536 pacienţi trataţi cu ZOCOR 40 mg pe zi (n=10269)
sau placebo (n=10267), profilurile de siguranţă ale pacienţilor trataţi cu ZOCOR 40 mg au fost comparabile
cu cele ale pacienţilor trataţi cu placebo pe durata medie de 5 ani a studiului. Ratele de întrerupere a
tratamentului datorită reacţiilor adverse au fost comparabile între cele două grupuri de tratament (4,8 % la
pacienţii trataţi cu ZOCOR 40 mg comparativ cu 5,1 % la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a
fost <0,1% la pacienţii trataţi cu ZOCOR 40 mg. Creşteri ale transaminazelor (>3 ori LSVN confirmată prin
13
explorări repetate) au apărut la 0,21 % (n=21) dintre pacienţii trataţi cu ZOCOR 40 mg comparativ cu
0,09 % (n=9) dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100,
1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000,
1/100), rare (≥ 1/10000,
1/1000), foarte rare (
1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare
: anemie
Tulburări psihice:
Foarte rare
: insomnie
Cu frecven
ţă
necunoscut
ă
: depresie
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare
: cefalee, parestezii, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare
: afectarea memoriei
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Cu frecven
ţă
necunoscut
ă
: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale:
Rare
: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Rare
: hepatită/icter
Foarte rare
: insuficienţă hepatică letală şi non-letală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare
: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare
: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie,
crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu ZOCOR 80 mg pe zi comparativ cu
pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% faţă de 0,02%) (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Cu frecven
ţă
necunoscut
ă
: tendinopatie, uneori complicată prin ruptură; miopatie necrotizantă mediată imun
(MNMI)**
** Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI), o miopatie autoimună, în
cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin: slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat miopatie necrotizantă fără semne de
inflamație semnificativă; observându-se o îmbunătățire după utilizarea medicamentelor imunosupresoare
(vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Cu frecven
ţă
necunoscut
ă
: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Rare
: astenie
Rar a fost raportat un sindrom probabil de hipersensibilitate care a inclus unele dintre următoarele tulburări:
edem angioneurotic, sindrom lupoid, polimialgii reumatice, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie,
eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, hiperemie cutanată tranzitorie,
dispnee şi stare de rău general.
14
Investigaţii diagnostice:
Rare
: creşteri ale concentraţiei transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază,
-glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4
Efecte hepatice
), valori crescute ale fosfatazei alcaline, creşterea
concentraţiilor serice ale CK (vezi pct. 4.4).
Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine,
inclusiv ZOCOR.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei,
uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările
nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de
debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni).
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate la unele statine:
Tulburări de somn, incluzând coşmaruri
Disfuncţie sexuală
Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun
≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m
2
, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi stadiul II şi peste pe scala
Tanner şi fete care erau la cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu
simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen
lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date
suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, au fost semnalate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă ingerată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii şi-au revenit fără sechele.
Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie
adoptate măsuri de tratament simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5.
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10A A01
Mecanism de acțiune
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivelul ficatului la
forma activă corespondentă de beta-hidroxiacid care are o activitate puternică de inhibare a HMG-CoA
reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Acestă enzimă catalizează conversia HMG-CoA la
mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere a acestuia.
S-a demonstrat că ZOCOR determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu densitate
foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul
efectului ZOCOR de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei
15
plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi inducţiei receptorului LDL, ducând la reducerea
cantităţii produse şi la creşterea catabolizării LDL-C. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de
asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu ZOCOR. În plus, ZOCOR determină creşterea
moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca
rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C.
Eficacitate și siguranță clinică
Risc crescut de boal
ă
cardiac
ă
coronarian
ă
(BCC) sau boal
ă
cardiac
ă
coronarian
ă
preexistent
ă
În „Heart Protection Study” (HPS) au fost evaluate efectele tratamentului cu ZOCOR la 20536 pacienţi (cu
vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală
cardiacă coronariană,
alte boli arteriale
ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu ZOCOR 40 mg/zi şi la
10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial, 6793 pacienţi
(33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116 mg/dl
şi 135 mg/dl; şi 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.
Tratamentul cu ZOCOR 40 mg pe zi în comparaţie cu placebo a redus semnificativ riscul mortalităţii de
orice cauză (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru
pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de
cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%).
Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a avut semnificaţie statistică. ZOCOR a redus şi
riscul de evenimente coronariene majore (criteriu final de evaluare compus din infarct miocardic non-letal şi
deces din cauza BCC ) cu 27%
(p < 0,0001). ZOCOR a redus necesitatea aplicării procedurilor de
revascularizare coronariană (inclusiv by-pass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală
percutană) precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice şi non-coronariene cu 30%
(p <
0,0001), şi respectiv cu 16%
(p = 0,006). ZOCOR a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%
(p <
0,0001), fapt ce poate fi atribuit unei reduceri cu 30% a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (p
< 0,0001). În plus, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, ZOCOR a redus riscul de dezvoltare a
complicaţiilor macrovasculare, inclusiv cel de aplicare a procedurilor de revascularizare periferică (chirurgie
sau angioplastie), cel de amputare a membrelor inferioare sau de ulcere gabiere cu 21%
(p = 0,0293).
Reducerea proporţională a ratei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat,
inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice,
bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa
sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0
mmol/l la data includerii în studiu.
În studiul scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei (Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu ZOCOR asupra mortalităţii totale a fost evaluat la
4444 pacienţi cu BCC şi cu o valoare iniţială a colesterolului total cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0
mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo,
pacienţii cu angină
pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă
medicală standard şi li s-a administrat fie ZOCOR 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o
durată mediană de 5,4 ani. ZOCOR a redus riscul mortalităţii cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%).
Riscul mortalităţii din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea,
ZOCOR a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice
confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, ZOCOR a redus
semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente vasculare cerebrale şi
atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce
priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară.
Studiul eficacităţii reducerilor suplimentare ale colesterolului şi homocisteinei (Study of the Effectiveness of
Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) a evaluat efectul tratamentului cu
ZOCOR 80 mg comparativ cu 20 mg (perioada mediană de urmărire 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare
majore (EVM; definite ca BCC letale, IM non-letal, proceduri de revascularizare coronariană, accidente
vasculare cerebrale letale sau non-letale, sau proceduri de revascularizare periferică) la 12064 pacienţi cu
infarct miocardic în antecedente. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în incidenţa EVM între cele
2 grupuri; ZOCOR 20 mg (n = 1553; 25,7 %) faţă de ZOCOR 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % IÎ:
16
0,88 până la 1,01. Diferenţa absolută în valoarea LDL-C între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost
0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament cu excepţia
faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0 % pentru pacienţii trataţi cu ZOCOR 80 mg
comparativ cu 0,02 % pentru pacienţii trataţi cu 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de
miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei pe parcursul fiecărui an ulterior de
tratament a fost de aproximativ 0,1 %.
Hipercolesterolemie primar
ă
ş
i hiperlipidemie mixt
ă
În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze de 10, 20,
40 şi 80 mg zilnic la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%,
41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi
cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28%
şi,
respectiv, 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost de 13%
şi, respectiv, 16% (placebo: 3%).
Copii
ş
i adolescen
ţ
i
Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul II şi peste pe
scalaTanner şi 76 fete care erau la cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta
medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizat în grupul de
tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 săptămâni (studiul de
bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin
un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în
primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au
fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li s-a administrat simvastatină 40 mg sau placebo.
ZOCOR a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, TG şi a apolipoproteinei B. Rezultatele
provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După
24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl
(intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu ZOCOR 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl
(intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe
zi, la intervale de 8 săptămâni), ZOCOR a redus, valorile medii ale LDL-C cu 36,8 % (placebo: 1,1%
creştere faţă de momentul iniţial), ale apolipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5 %) şi valorile mediane ale
TG cu 7,9 % (placebo: 3,2 %) şi a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3 % (placebo: 3,6 %). Beneficiile
pe termen lung ale ZOCOR asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu HFhe nu sunt cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg zilnic nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie
pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă care este imediat hidrolizată
in vivo
la beta-hidroxiacidul corespunzător,
un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce în pricipal la nivelul ficatului; viteza de
hidroliză la nivelul plasmei umane este foarte mică.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi
adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la nivelul primului
pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este
principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a
constatat o disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5 % din doza
administrată. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore
de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenţează absorbţia.
17
Farmacocinetica administrării de doze unice şi multiple de simvastatină a arătat că medicamentul nu se
acumulează după administrarea unor doze multiple.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este > 95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în
plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. După administrarea la om a unei doze
orale de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile
fecale, în decurs de 96 ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului
absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. O medie de doar
0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Acidul simvastatinic
este transportat activ în hepatocite de transportorul POTA1B1.
Grupe speciale de pacien
ţ
i
Polimorfism
SLCO1B1
Pacienții purtători ai genei
SLCO1B1 alela
c.521T>C prezintă o activitate mai scăzută a POTA1B1.
Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, acidul simvastatinic, este 120% la putătorii
heterozigoți ai alelei C (CT) și 221% la putătorii homozigoți (CC) similară cu expunerea pacienților care
prezintă cel mai frecvent genotip (TT). Frecvența apariției alelei C este de 18% în populația europeană, iar
frecvența genotipului homozigot CC este de 1,5%. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1, există un risc de
expunere crescută la acidul simvastatinic, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale efectuate la animale, cu privire la farmacodinamică, toxicitate după doze
repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate, nu există alte riscuri pentru pacient, cu excepţia celor anticipate ca
urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan cât şi la
iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii,
funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Acid citric monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Film
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid roşu de fer (E 172) (ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg şi ZOCOR FORTE 40 mg)
Oxid galben de fer (E 172) (ZOCOR 10 mg şi ZOCOR 20 mg)
18
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalaj original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister PVC-PE-PVDC/Al cu 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere PVC-PE-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZOCOR
10 mg
ZOCOR
FORTE 40 mg
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti, Nr. 1A,
Clădirea C1, Etaj 3,
Sector 1, Bucureşti, România
ZOCOR 20 mg
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.
Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2
Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România
Fabricantul
MERCK SHARP & DOHME BV
Waarderweg 39, PO BOX 581, 2031 BN, 2003 PC Haarlem, Olanda
sau
SCHERING-PLOUGH LABO NV
Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgia
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZOCOR
10 mg
6794/2014/01-02
ZOCOR 20 mg
6795/2014/01-02
19
ZOCOR
FORTE 40 mg
6796/2014/01-02
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.