Page 1
1
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8636/2016/01-02-03-04
Anexa 1
Prospect
ONKOTRONE 2 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă
Mitoxantronă
Compoziţie
Un ml concentrat pentru soluţie injectabilă conţine mitoxantronă 2 mg sub formă de clorhidrat de
mitoxantronă 2,328 mg şi excipienţi: clorură de sodiu, acetat de sodiu, acid acetic glacial, apă pentru
preparate injectabile.
Grupa farmacoterapeutică
: Antineoplazice. Antracicline şi substanţe înrudite.
Indicaţii terapeutice
- carcinom mamar
- limfoame non-hodgkiniene
- leucemia acută mieloidă
- carcinom hepatic primitiv
- carcinom ovarian
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la mitoxantronă;
- sarcină;
- alăptare.
Precauţii
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei administrări de
Onkotrone
, precum şi cel
puţin o dată pe parcursul fiecărei cure de chimioterapie. După depăşirea unei doze cumulate de 160
mg/m
2
(la pacienţii cu risc 140 mg/m
2
), este recomandat controlul funcţiei cardiace.
Parametrii de laborator descrişi la pct.
Reac
ţ
ii adverse
, în special valorile testelor hepatice, trebuie
monitorizaţi înainte şi pe parcursul tratamentului.
Notă:
Onkotrone
determină o coloraţie albastru-verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare.
Medicamentul conține sodiu.
Interacţiuni
În cazul asocierii mitoxantronei cu alte citostatice este de aşteptat o creştere a efectelor toxice, în
special, mielo- şi cardiotoxice.
Atenţionări speciale
Onkotrone
va fi utilizat cu prudenţă la pacienţii cu pancitopenie sau infecţii severe, în stadiul acut. De
asemenea, este necesară prudenţă şi în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severe.
Page 2
2
Riscul de cardiotoxicitate poate fi crescut la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare sau pacienţilor trataţi
anterior cu antracicline şi/sau iradiere mediastinală. La pacienţii cu unul sau mai mulţi din factorii de
risc enumeraţi anterior sau în cazul administrării asociate de
Onkotrone
cu citostatice cardiotoxice sau
alte medicamente cardiotoxice, tratamentul trebuie să fie monitorizat cu atenţie (se reduc dozele dacă
este necesar), totodată fiind obligatoriu şi controlul regulat al funcţiei cardiace.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi
pct.
Reac
ţ
ii adverse
).
Leucemia acută mieloidă secundară a fost raportată la pacienţi cu cancer trataţi cu inhibitori de
topoizomerază II de tipul mitoxantronei. Apariţia leucemiei secundare refractare este mai frecventă
atunci cănd inhibitorii de topoizomerază II sunt administraţi în asociere cu alte medicamente
antineoplazice care care afectează ADN-ul sau radioterapie, atunci când pacienţii sunt trataţi anterior
intensiv cu medicamente citotoxice, sau când dozele de inhibitorii de topoizomerază II au fost
depăşite. Incidenţa acestor evenimente nu a fost cuantificată (vezi , de asemenea,
Reac
ţ
ii adverse
).
Pacienţii de vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri de contracepţie sigure, pe parcursul efectuării
tratamentului cu
Onkotrone
, precum şi 3 luni după chimioterapie.
Sarcina
ş
i al
ă
ptarea
Onkotrone
este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide şi mame în perioada de alăptare.
Experienţele efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice. Riscul
carcinogen al mitoxantronei la om nu este încă elucidat, în prezent nu se cunoaşte dacă mitoxantrona
traversează bariera placentară sau este secretată în laptele matern.
Capacitatea de a conduce vehicule
ş
i de a folosi utilaje
În condiţiile administrării conform instrucţiunilor, acest medicament nu are nici o influenţă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Doze şi mod de administrare
Doza trebuie atent adaptată pentru fiecare pacient în parte.
Administrare intravenoas
ă
Carcinom mamar, limfoame non-Hodgkiniene, carcinoame hepatice primitive, carcinom ovarian
Doza iniţială recomandată în cazul monoterapiei, pentru primul ciclu, este de 14 mg mitoxantronă/m
2
.
Această doză poate fi repetată după 21 zile.
La pacienţii cu deprimare medulară datorită iradierii şi/sau chimioterapiei anterioare sau la pacienţi cu
stare generală alterată, doza iniţială trebuie scăzută la 12 mg mitoxantronă/m
2
sau corespunzător
parametrilor hematologici.
Pentru fiecare administrare ulterioară de
Onkotrone
, doza trebuie ajustată în concordanţă cu evoluţia
stării pacientului, gradul şi durata supresiei.
Pot fi luate în considerare următoarele recomandări cu caracter general:
Cea mai mică valoare (nadirul) a
leucocitelor şi trombocitelor (număr
elemente/mm
3
- ca regulă, vor fi
determinate in intervalul 6-15 zile de la
administrare)
Revenirea la valorile
normale
Doze recomandate, după
revenirea la valorile normale
hematologice
Page 3
3
Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult
de 50000 trombocite
21 zile sau mai puţin
Se repeta doza anterioara sau
se creste cu 2 mg/m
2
daca
mielosupresia nu este
considerata suficienta
Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult
de 50000 trombocite
Mai mult de 21 zile
Se va aştepta revenirea la
valorile normale şi apoi se
administrează o doză egală cu
cea anterioară
Mai puţin de 1500 leucocite sau mai
puţin de 50000 trombocite
Independent de timpul
de revenire la normal
Se va reduce doza cu 2 mg/m
2
faţă de cea anterioară, după
revenirea la valorile normale
Mai puţin de 1000 leucocite sau mai
puţin de 25000 trombocite
Independent de timpul
de revenire la normal
Se va reduce doza cu 4 mg/m
2
faţă de cea anterioară după
revenirea la valorile normale
În cazul asocierii
Onkotrone
cu un alt citostatic mielotoxic, este recomandată reducerea dozei iniţiale cu
2 - 4 mg/m
2
faţă de cea utilizată ca monoterapie. În curele ulterioare de tratament, doza de mitoxantronă
va trebui modificată în funcţie de evoluţia pacientului sau de durata şi gradul mielosupresiei.
Leucemia acută
Pentru tratamentul de inducţie, în cazul bolnavilor adulţi cu leucemie acută, se recomandă
administrarea unei doze zilnice de 10 - 12 mg/m
2
timp de 5 zile consecutiv (doza totală fiind de 50 -
60 mg/m
2
). Pot fi obţinute rate de remisiune mai mari la doze de 12 mg/m
2
administrate timp de 5 zile.
Doze mai mari vor fi administrate numai luând în considerare starea pacientului.
În cazul administrării asociate de
Onkotrone
cu alte citostatice, poate fi necesară modificarea dozelor
în funcţie de starea pacientului atât în cursul primei cure de chimioterapie (cea de inducţie) cât şi în
cursul curelor ulterioare.
Dacă pe parcursul primei cure de tratament cu mitoxantronă apar reacţii adverse non - hematologice
severe sau care pun în pericol viaţa pacientului, o nouă cură de tratament cu
Onkotrone
va fi
administrată numai după dispariţia oricăror forme de manifestare a acestora.
Instilarea intrapleural
ă
(de exemplu metastaze pleurale din cancerul mamar sau din limfoamele non-
Hodgkiniene)
Pentru instilarea intrapleurală se recomandă o doză unică de 20 - 30 mg mitoxantronă. Orice exudat
pleural trebuie îndepărtat cât mai devreme posibil. Timpul de retenţie al mitoxantronei în cavitatea
intrapleurală este de 48 ore. Pacienţii vor fi menţinuţi activi pe parcursul acestei perioade pentru a
realiza o bună distribuţie a agentului citostatic în cavitatea pleurală.
După aceste 48 ore se va efectua din nou drenarea cavităţii intrapleurale. Primul ciclu de tratament se
consideră încheiat în momentul în care cantitatea de exudat evacuată este mai mică de 200 ml. Dacă
volumul este mai mare de 200 ml, se vor instila suplimentar 30 mg mitoxantronă. Înaintea acestei a
două administrări se vor verifica parametrii hematologici.
A doua doză intrapleurală de mitoxantronă va fi lăsată pe loc. Doza maximă pentru o cură de tratament
este de 60 mg mitoxantronă. Se poate repeta instilarea intrapleurală dacă după 4 săptămâni de
tratament numărătoarea leucocitelor şi a trombocitelor evidenţiază valori normale.
Terapia sistemică cu alţi agenţi chimioterapici va trebui evitată timp de 4 săptămâni înainte şi după
administarea intrapleurală de
Onkotrone
.
Page 4
4
Doze la pacien
ţ
ii cu insuficien
ţă
renal
ă
Nu este necesară scăderea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Doze la pacien
ţ
ii cu insuficien
ţă
hepatic
ă
Nu este necesară modificarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată. Pentru modificarea dozei sau prelungirea intervalului de administrare trebuie să se ţină cont
doar de starea generală de sănătate a pacientului şi severitatea reacţiilor adverse hematologice şi non-
hematologice.
Mod de administrare
Administrarea de
Onkotrone
trebuie făcută numai de către un medic specialist oncolog.
-Administrarea intravenoas
ă
Onkotrone
poate fi administrat prin injectare intravenoasă lentă (timp de cel puţin 5 minute). Cel mai
adecvat procedeu de administrare este prin injectarea lentă în tubulatura unei perfuzii care funcţionează.
Ca lichid de transport şi dizolvare poate fi utilizată o soluţie de clorură de sodiu sau de glucoza 5%,
izotone.
Onkotrone
poate fi administrat ca perfuzie de scurtă durată (15-30 minute). Doza va fi diluată în 50-
100 ml dintr-una din soluţiile menţionate anterior.
Dacă se produce extravazarea soluţiei, administrarea va fi imediat întreruptă şi reluată în alt loc.
Până în prezent au fost raportate doar cazuri izolate de reacţii locale severe (necroză tisulară) datorată
introducerii accidentale paravenoase.
-Instilarea intrapleural
ă
Pentru instilarea intrapleurală,
Onkotrone
se diluează cu 50 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu.
Soluţia de mitoxantronă astfel obţinută va fi adusă la temperatura corpului şi instilată foarte lent (5-10
minute), evitând o presiune de perfuzie mare.
Durata administr
ă
rii
Pentru toate indicaţiile, când se ajunge la o doză cumulată de 200 mg/m
2
se va întrerupe administrarea
mitoxantronei.
Precau
ţ
ii speciale pentru administrarea în condi
ţ
ii de siguran
ţă
Se recomandă evitarea contaminării în timpul manipulării produsului (prin utilizarea de mănuşi de
protecţie). După contactul accidental al soluţiei
Onkotrone
cu tegumentele sau mucoasele, aria
contaminată va trebui spălată bine cu apă călduţă (nu fierbinte).
Ochii trebuie bine clătiţi cu multă apă. Dacă este necesar se recomandă consult oftalmologic, (vezi
Precau
ţ
ii speciale pentru eliminarea reziduurilor
).
Incompatibilit
ăţ
i
Onkotrone
nu trebuie amestecat cu alte medicamente într-un lichid de perfuzie sau în seringă. În mod
special nu se va amesteca mitoxantronă cu heparina deoarece poate precipita.
Precau
ţ
ii speciale pentru eliminarea reziduurilor
La manipularea produsului
Onkotrone
trebuie evitată contaminarea personalului sau medicului cu
soluţie (vezi "Precauţii speciale pentru mânuirea în condiţii de siguranţă"), în timpul preparării,
administrării şi îndepărtării materialelor contaminate, ca şi în timpul decontaminării obiectelor (de ex.
instrumentar medical), se vor purta întotdeauna mănuşi şi ochelari de protecţie. Obiectele care au venit
în contact cu soluţia injectabilă pot fi curăţate cu o suspensie de 5,5 părţi de hipoclorit de calciu la 13
părţi apă şi apoi trebuie clătite bine cu apă. Containerele care au fost decontaminate cu hipoclorit în
Page 5
5
interior se pot utiliza ca şi containere pentru soluţiile de mitoxantronă, numai după clătire cu acid
acetic diluat şi apoi clătire repetată cu apă.
Îndep
ă
rtarea solu
ţ
iilor de mitoxantron
ă
nefolosite
ş
i a flacoanelor goale
Soluţiile de mitoxantronă neutilizate şi flacoanele goale trebuie aruncate în condiţii de siguranţă,
separat de alte medicamente, în acord cu legislaţia naţională privind reziduurile speciale.
Reacţii adverse
Sânge şi măduvă hematopoietică
Deprimarea medulară poate să apară pe parcursul tratamentului cu mitoxantronă, chiar în limitele
terapeutice normale. Linia leucocitară este în mod deosebit susceptibilă.
Leucocitopenia poate creşte riscul infecţiilor secundare, care pot pune viaţa în pericol. La pacienţii
care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau radioterapie ca şi la cei cu stare de sănătate precară, poate
să apară un grad accentuat de deprimare medulară. Cel mai redus număr de leucocite se înregistrează,
în general, între zilele 6 şi 15 de la administrare. Activitatea medulară şi statusul hematologic, se refac
de regulă, după un interval de 21 zile. Trombocitopenia şi scăderea numărului eritrocitelor sunt rareori
observate.
Tract gastro-intestinal
Greaţa şi vărsăturile pot să apară temporar, în cele mai multe cazuri ele sunt de intensitate uşoară până
la moderată. Foarte rar pot să apară: constipaţie, hemoragii gastro-intestinale, dureri abdominale,
diaree şi inapetenţă.
Foarte rar pot apare fenomene de stomatită şi mucozită (de cele mai multe ori minore) – aceste
manifestări sunt mai frecvent şi mai accentuate în cazul tratamentelor leucemiilor.
Sistem cardiovascular şi pulmonar
După administrarea de mitoxantronă pot să apară reacţii adverse cardiace cum ar fi: modificări
tranzitorii ale ECG, aritmii, scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, dar şi cazuri de
insuficienţă cardiacă şi dureri precordiale. Aceste efecte cardio-toxice se observă în special la pacienţii
cu risc crescut, cum sunt cei cu leucemie sau sau cu boli cardiovasculare preexistente. Pacienţii cu
insuficienţă cardiacă răspund în general la tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi
Aten
ţ
ion
ă
ri
speciale
).
Tegumente şi anexe
Alopecia s-a observat în aproximativ 20%-30% din cazuri, fiind reversibilă de cele mai multe ori la
întreruperea tratamentului.
Sistem imunitar
Foarte rar pot să apară reacţii de hipersensibilizare. Excepţional, acestea se pot manifesta ca reacţii
alergice generalizate (reacţii anafilactice). A fost raportată imunosupresia.
Ficat
Valorile enzimelor hepatice şi bilirubinei pot creşte tranzitoriu în anumite cazuri. Au fost semnalate
uneori valori patologice ale enzimelor hepatice şi insuficienţa hepatică poate să apară, foarte rar, la
pacienţii cu leucemie acută trataţi cu mitoxantronă.
Rinichi şi tract urinar
Pot să apară creşterea tranzitorie a creatininemiei şi uremiei. Mitoxantrona determină o coloraţie
albastru-verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare. În cazuri rare, au fost observate coloraţie
albastră a sclerelor, venelor şi ţesutului perivenos, precum şi a unghiilor (inclusiv onicoliză).
Page 6
6
Alte reacţii adverse
Foarte rar pot să apară: astenie, amenoree, febră, dispnee, manifestări neurologice nespecifice.
Reacţii locale severe (necroze) au fost raportate numai după administrarea paravenoasă a
medicamentului.
În cazul instilării intrapleurale pot să apară dureri şi reacţii adverse similare celor apărute în cazul
administrării sistemice.
Inhibitorii de topoizomerază II, inclusiv mitoxantrona, în asociere cu alte medicamente antineoplazice,
au fost asociate cu apariţia leucemiei acute.
Supradozaj
Simptome ale supradozajului
În cazul supradozajului acut sau cronic, sunt amplificate reacţiile adverse menţionate (vezi
Reac
ţ
ii
adverse
). Agravarea deprimării medulare până la agranulocitoză însoţită de angină necrotizantă şi
trombocitopenie critică determină conduita de urmat în cazul supradozajului acut sau cronic. Se pot
produce ulceraţii ale mucoasei bucale şi ale tractului gastro-intestinal, enterocolită hemoragică cu
sângerare masivă, diaree şi simptomele persistente de toxicitate hepatică şi renală.
Dacă aplazia măduvei osoase apare ca rezultat al supradozajului acut, aceasta va persista pe o perioadă
îndelungată (aproximativ 3 săptămâni), aşa cum rezultă din experienţa actuală.
Rareori, la pacienţii cu leucemie acută, supradozajul poate determina şi o stomatită accentuată. Ca
urmare, se vor lua măsurile necesare profilaxiei şi tratamentului acesteia.
În cazuri izolate pot să apară simptome cardiace cu diferite grade de severitate.
Tratamentul supradozajului
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru mitoxantronă.
Mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi are o mare afinitate pentru ţesuturi. De aceea, nu poate
fi eliminată prin dializă.
Dacă se confirmă diagnosticul de supradozaj, atunci se va iniţia profilaxia infecţiilor prin
antibioterapie. Pentru a evita agranulocitoza şi trombocitopenia se recomandă transfuzii de sânge
integral sau concentrate leucocitare şi eritrocitare. Măsurile uzuale în tratamentul de susţinere constau
în monitorizarea echilibrului hidroelectrolitic, a funcţiilor hepatice şi renale, a activităţii cardio-
vasculare, profilaxia candidozelor, etc. Fiecare caz de supradozaj necesită urmărirea atentă a evoluţiei
clinice pentru evitarea posibilelor complicaţii tardive.
Păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
C, în ambalaj original. A nu se congela.
Dup
ă
diluare conform instruc
ţ
iunilor
Soluţia diluată de mitoxantronă trebuie utilizată în timp de cel mult 2 zile. După acest interval soluţia
neutilizată se va arunca.
Dup
ă
prima deschidere a flaconului:
Dacă se respectă tehnicile de asepsie, extragerea soluţiei din flacon se poate face fracţionat, în funcţie
de necesităţi, timp de până la 7 zile.
Page 7
7
Ambalaj
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie
injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 12,5 ml concentrat pentru soluţie
injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 25 ml conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie
injectabilă.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle
Germania
Fabricant
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Daimlerstrasse 40, 60314 Frankfurt
Germania
Data revizuirii textului februarie 2016.
