Rezistenta la imunoterapia oncologica

În ultimii ani, imunoterapia a revoluționat tratamentul multor tipuri de cancere aducând, în multe situații, beneficii clinice fără precedent. Inhibitorii punctelor de control sunt, de departe, cea mai studiată entitate de agenți imunologici, reprezentând la această oră subiectul unui număr impresionant de trialuri clinice. Cu toată această expansiune, în continuare numai un număr limitat de tumori răspund acestor terapii și, în plus, în cadrul subtipurilor tumorale responsive (cele care răspund la tratament), nu toți pacienții beneficiază de pe urma imunoterapiei.

RECOMANDARILE EXPERTILOR DOC

Ce sunt tumorile „fierbinți” și „reci”?

Este binecunoscut la ora actuală că inhibitorii punctelor de control sunt eficienți în tumorile" fierbinți", adică la tumorile care prezintă o infiltrare semnificativă cu celule T și care sunt inflamatorii. Această observație vine în sprijinul ipotezei existenței unei imunități preexistente antitumorale, dar care este suprimată printr-o pletoră de mecanisme, printre care și activarea punctelor de control sau modificările micromediului tumoral.

Tumorile "fierbinți" prezintă, de asemenea, o rată crescută de mutații care reprezintă motiv pentru multiple variante nucleotidice și care, la rândul lor, conduc la creșterea sintezei de neoantigene responsabile pentru răspunsul imun antitumoral.

Tipurile de cancere care exprimă nivele crescute de mutații nonsincrone (de exemplu, melanomul malign, cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul vezicii urinare) sunt și cele care prezintă cele mai mari rate de răspuns la terapiile cu inhibitori ai punctelor de control. În acest context, tumorile cu deficiențe de reparare ADN sunt tumori cu instabilitate microsatelitară și care prezintă un număr semnificativ crescut de mutații somatice. Aceste tumori se asociază cu un răspuns favorabil la terapiile cu blocanți ai punctelor de control.

Cancerele cu infiltrate limfocitare reduse sunt considerate tumori "reci" (de exemplu, pancreas, prostată, ovar). Aceste tumori nu sunt recunoscute de către sistemul imun și, ca urmare, nu sunt infiltrate cu celule T. Aceste cancere se caracterizează printr-o abundență de celule supresoare derivate din linia mieloidă, dar și celule T supresoare reglatoare, care fac ca micromediul tumoral să fie foarte sărac în celule immunoreactive.

Desigur, împărțirea tumorilor în "calde" și "reci" este o simplificare a unor entități extrem de heterogene, cu conexiuni complexe dintre populațiile de celule tumorale, micromediul tumoral și sistemul imun al gazdei.

Există trei categorii de populații de pacienți

Secundar modelului simplificat de împărțire al tumorilor se pot identifica și trei categorii de populații de pacienți:

  • pe de o parte responderii, cei care răspund inițial și care continuă să răspundă la imunoterapie,
  • pe de altă parte sunt nonresponderii, cei care prezintă rezistență primară sau adaptativă,
  • și cei care sunt responderi parțiali, adică răspund inițial la terapie, dar care ulterior devin rezistenți.

Ce markeri prevăd eficiența și rezistența la imunoterapie?

La ora actuală, eforturile cercetătorilor sunt îndreptate și către identificarea de markeri predictivi pentru eficiența și rezistența la imunoterapia oncologică. Pe de o parte, analiza instabilității microsatelitare (MSI), a expresiei PDL1, a frecvenței mutațiilor, precum și a infiltrării limfocitare tumorale (Imunoscore) contribuie la evaluarea mai bună a populației receptive la imunoterapie.

Pe de altă parte, se caută soluții pentru transformarea tumorilor "reci" în tumori "fierbinți" sau pentru menținerea unui răspuns imun inițial, fie prin asocieri între acești terapeutici (imunoterapie, chimioterapie sau radioterapie), fie prin stimularea sistemului imun (vaccinare, import de celule T îmbogățite etc.) ori prin modificarea componentei micromediului tumoral.

Clasificarea rezistenței la imunoterapia oncologică

Rezistența la imunoterapie este clasificată ca rezistență primară sau rezistență dobândită. Rezistența primară la medicamente, cunoscută și sub denumirea de rezistență intrinsecă, reprezintă o situație clinică în care o tumoră malignă nu răspunde la imunoterapia oncologică. 

Rezistența dobândită reprezintă situația clinică în care o tumoră poate răspunde inițial eficient la imunoterapie, dar care apoi recidivează după o anumită perioadă de tratament. Odată cu utilizarea în creștere a inhibitorilor punctelor de control, s-a observat o creștere treptată a pacienților cu rezistență dobândită, de exemplu, la pacienții cu melanom avansat 1

Rezistența poate fi, de asemenea, clasificată ca intrinsecă sau extrinsecă celulelor tumorale. Rezistența intrinsecă este observată atunci când celulele canceroase modifică procesele care sunt legate de recunoașterea imună, semnalizarea celulelor, expresia genelor și răspunsul la deteriorarea ADN-ului. Rezistența extrinsecă apare în exteriorul celulelor tumorale pe tot parcursul procesului de activare a celulelor T 2.

Rezistența la imunoterapie poate avea multiple cauze

Oamenii de știință se confruntă cu o adevărată provocare, când este vorba despre imunoterapie. Celulele canceroase și celulele sistemului imunitar nu sunt singurii "jucători" ai acestui joc de imunoterapie. Multe molecule și proteine mici acționează ca niște semnale, care îi spun sistemului imunitar al pacientului când și unde să atace.

Aceste molecule, spun experții americani, nu pot fi amplificate în modul în care genele pot fi amplificate (folosindu-se metode ce au la bază o reacție de polimerizare în lanț), așa că analiza exprimării genelor nu se traduce prin analiza proteinelor implicate în boala unui pacient. De aceea, trebuie să se identifice metode foarte clare prin care se poate identifica dacă imunoterapia poate avea rezultate optime sau nu la unii pacienți cu cancer.

Imunogenitatea tumorii

Oamenii de știință au recunoscut un rol dublu al imunității pacientului cu cancer, în sensul că sistemul imunitar acționează atât ca un agent care suprimă tumora, cât și ca un "aliat" care facilitează dezvoltarea și progresia tumorii, acționând de-a lungul a trei faze secvențiale, prin interacțiunile constante dintre celulele tumorii, celulele sistemului imunitar și micromediului tumoral.

Modificările căilor de răspuns imun antitumoral contribuie la rezistența la imunoterapie

Capacitatea tumorilor de a induce răspunsuri imune adaptative se bazează pe recunoașterea celulelor canceroase ca străine. Micromediul tumoral ridicat joacă un rol important în imunitatea antitumorală. Cu tehnici de secvențiere îmbunătățite, s-au descoperit că mutațiile nesinonime generează neoantigene tumorale care produc răspunsuri citotoxice împotriva celulelor canceroase. 

Potrivit specialiștilor, tumorile slab imunogene cu micromediu tumoral scăzut, cum ar fi cancerele pancreatice și de prostată, sunt în mod inerent mai rezistente la tratamentul cu inhibarea punctului de control. 

Micromediul tumoral constă din factori extrinseci celulelor canceroase, inclusiv diferite celule imune și citokine care influențează răspunsul la terapie. Celulele imunosupresoare, împreună cu citokinele inhibitoare din micromediul tumoral , pot submina răspunsul imun antitumoral.  

Celulele tumorale participă la formarea unui micromediu imunosupresor

Celulele tumorale contribuie la rezistența la imunoterapie prin secretarea de molecule inhibitoare. În plus, mutațiile funcționale ale genelor în celulele tumorale contribuie la rezistența la imunoterapie. Semnalizarea aberantă Wnt/β-catenina a fost observată într-o varietate de țesuturi tumorale care se corelează cu geneza celulelor tumorale, invazivitatea și potențialul metastatic și este propice pentru ca tumora să se protejeze de sistemul imunitar mediat.  

Ce trebuie să reținem, ne spun studiile, este că răspunsurile imune ale pacientului și genomica tumorii sunt strâns legate, de aceea, la unii pacienți, testele ce arată mutațiile genetice pot să ajute la stabilirea unui tratament optim, care să "modeleze" răspunsurile imune astfel încât să fie atacată tumora.

Alte mecanisme de rezistență

Și factorii intrinseci ai pacienților cu cancer, inclusiv vârsta, sexul, hormonii, dieta, flora intestinală etc. pot afecta eficacitatea imunoterapiei și rezistența la medicamente. Îmbătrânirea este asociată cu o funcție imună limitată, cu efecte semnificative atât asupra răspunsurilor imune înnăscute, cât și asupra celor adaptive. Câteva studii randomizate controlate la scară mai mare și analize de cohortă retrospectivă au indicat că aplicarea imunoterapiei oncologice a avut eficacitate și siguranță similare între pacienții vârstnici și pacienții tineri.  

În ultimii ani, a fost descoperită o legătură între compoziția microbiomului intestinal și rezistența la imunoterapia oncologică. O mai mare diversitate bacteriană și îmbogățirea speciilor specifice au arătat că există o asocierea cu un răspuns îmbunătățit la imunoterapia oncologică în mai multe studii. Abundența relativă de Faecalibacterium și Ruminococcaceae a fost observată la cei care au răspuns pozitiv la imunoterapia oncologică, în timp ce pacienții care nu au răspuns la imunoterapia oncologică au fost mai predispuși să aibă în compoziția microbiomului intestinal Bacteroidales. 

Se pare că acesta modifică răspunsul la tratament prin modificarea cantităților relative ale anumitor specii, producând fie o susceptibilitate crescută, fie o rezistență crescută la imunoterapia oncologică. Această asociere între microbiota intestinală și răspunsul la imunoterapia oncologică se datorează probabil reactivității încrucișate între antigenele microbiene și tumorale.

Câteva studii mai vechi sugerează că blocarea CTLA-4 poate induce acumularea internă a unor specii distincte de Bacteroides, cum ar fi B. fragilis, în stratul de mucus, ceea ce provoacă în continuare efectul de răspuns imunitar superactiv și dependent de IL-12 al celulelor TH1. Injectarea de inhibitori anti-CTLA-4 la pacienții cu melanom metastatic și analiza compoziției microbiomului intestinal a arătat că există trei grupuri diferite de microbiom ("enterotipuri") segregate de speciile Bacteroides și Prevotella. Transplantul de microbiotă fecală de la acești pacienți în șoareci purtători de tumori fără germeni a arătat că șoarecii îmbogățiți cu specii imunogene Bacteroides au restabilit eficacitatea inhibitorului CTLA-4, în timp ce șoarecii îmbogățiți cu specii Bacteroides tolerogene sunt complet rezistenți la anticorpii monoclonali.

Potrivit specialiștilor, pentru a clarifica mecanismele țintite și eterogene ale rezistenței la medicamente, este important ca specialistul să efectueze biopsii tumorale secvențiale și prelevarea de probe de sânge periferic la pacienții cu tumori în timpul tratamentului și să se analizeze în combinație cu mai mulți factori sau să se utilizeze noi tehnologii, cum ar fi secvențierea întregului genom, secvențierea unicelulare și analiza epigenetică în vederea identificării situsurile sau subclonele caracteristice ale rezistenței la medicamente. În felul acesta, imunoterapia ar putea fi aplicată în tratarea multor tumori. 

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.


Sursa foto: Shutterstock
Bibliografie:
1 Studiul „Mechanisms of Cancer Resistance to Immunotherapy”, Front Oncol. 2020, Rilan Bai, Naifei Chen, Lingyu Li, Nawen Du, Ling Bai, Zheng Lv, Huimin Tian, Jiuwei Cui
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7425302/
2 Studiul „Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade: Why Does Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Not Work for All Patients?”,  American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2019, Charlene M. Fares, MD; Eliezer M. Van Allen, MD; Charles G. Drake, MD, PhD; James P. Allison, PhD;Siwen Hu-Lieskovan
https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_240837


Te-ar mai putea interesa și...


 

 

 

DE SEZON
Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0